Como aplicar os resultados dos recentes estudos na prática ? Leão Zagury Presidente da SBD (2004-2005) Titular da Academia de Medicina do RJ Chefe do Serviço de Diabetes do IEDE (1996-2003) Professor de Pós Graduação em Endocrinologia da PUC RJ

Para responder estas questões é fundamental responder a outras ainda não perfeitamente esclarecidas lzagury@globo.com

Pacientes recém - diagnosticados estão sob os mesmos riscos do que aqueles com muitos anos de diabetes? Níveis mais baixos de HbA1c (6,5%) realmente são seguros? Níveis mais baixos reduzem a incidência de complicações microvasculares? Níveis mais baixos reduzem a incidência de complicações macrovasculares? O controle estrito da PA e da glicemia reduzem mais ainda a incidência de complicações? O ritimo da redução da glicemia faz diferença? Outras drogas diferentes das usadas no UKPDS podem reduzir mais a incidência de complicações micro/macrovasculares?? Outras drogas poderiam aumentar o risco de morte CV? Podemos esperar resultados semelhantes em nossos pacientes? O que devemos fazer?

Apesar da excelência do UKPDS muitos aspectos ainda não foram perfeitamente resolvidos lzagury@globo.com

Blood Pressure Control UKPDS: newly diagnosed patients over 6-20 years: median 10 years – glycaemia and BP policies Any diabetes related endpoint incidence per 1000 person years Conventional Intensive Tight Less Tight Blood Pressure Control Glucose Control

O UKPDS demonstra que o controle rigoroso da glicemia e da PA é vantajoso em Diabéticos tipo 2 recém - diagnosticados lzagury@globo.com

HbA1c cross-sectional, median values

A1c - ACCORD 4 meses

ADVANCE A1c -1% em 12 meses -0,5% nos 12 meses seguintes

Características dos pacientes Age 53 Newly diagnosed Life threatening and recent CVD were exclusion criteria UKPDS ACCORD ADVANCE 8

É preciso ordenar de acordo com o tempo de Diabetes lzagury@globo.com

HbA1c cross-sectional, median values ADVANCE ACCORD

Pacientes recém - diagnosticados estão sob os mesmos riscos do que aqueles com muitos anos de diabetes? 1 Não Pacientes recém-diagnosticados tem comprometimento arterial completamente diferente dos que tem DM há muitos anos

Níveis mais baixos de HbA1c (6,5%) realmente são seguros? 2 Níveis mais baixos de HbA1c (6,5%) realmente são seguros? Sim Não houve aumento na mortalidade Mais de 11 000 pacientes permaneceram com esses níveis por longo tempo sem aumento na mortalidade

Particularmente para o rim Níveis mais baixos reduzem a incidência de complicações microvasculares? 3 Sim Particularmente para o rim

Atenção para a importância de reduzir eventos renais 75% dos DM 2 desenvolverão algum grau de comprometimento renal através da vida variando de microalbuminúria até insuficiência renal 20 % mortes - relacionadas com doença renal 40% dos DM 2 com mais de 75 anos estão sob diálise nos Estados Unidos A mortalidade em 3 anos atinge níveis alarmantes ( 50%) O custo da diálise é muito elevado

Níveis mais baixos reduzem a incidência de complicações macrovasculares? 4 Não é possível garantir que o controle estrito da glicemia e da PA reduz complicações macrovasculares. Mas já temos evidencias indicando que Sim A dissociação da curva de mortalidade a partir de 60 m no ADVANCE A albuminúria é um marcador de risco CV A revisão do UKPDS

dissociação na curva de mortalidade

lzagury@globo.com

No estudo inicial, não havia significado estatístico Original and late-follow-up relative risk reduction with sulfonylurea/insulin Na revisão atual, observa-se grande significado estatístico End point 1997: Relative risk reduction (%) 1997: p 2007: Relative risk reduction (%) 2007: p Any diabetes- related end point 12 0.029 9 0.040 Microvascular disease 25 0.0099 24 0.001 MI 16 0.052 15 0.014 All-cause mortality 6 0.44 13 0.007 Holman RR et al. N Engl J Med 2008;available at: http://www.nejm.org. 20

5 O controle estrito da PA e da glicemia reduzem mais ainda a incidência de complicações? Sim lzagury@globo.com

Atenção para a elevada significância New or worsening nephropathy Annual event rate % Atenção para a elevada significância 1.2 0.82 0.84 1.0 1.02 0.82 0.84 0.68 33% Menos risco RRR 33%, P=0.005 0.8 0.6 Standard Placebo Glucose Intensive Per-Ind BP P for interaction=0.93

All cause mortality Annual event rate % RRR 18%, P=0.04 Glucose BP 2.3 2.1 2.01 1.94 1.75 1.65 2.01 1.94 1.75 1.65 1.9 RRR 18%, P=0.04 1.7 1.5 Standard Placebo Glucose Intensive BP Per-Ind P for interaction=0.90 23

Cardiovascular death Annual event rate % RRR 24%, P=0.04 Glucose BP 1.3 1.14 1.02 0.89 0.87 1.14 1.02 0.89 0.87 1.1 RRR 24%, P=0.04 0.9 0.7 Standard Placebo Intensive Glucose Per-Ind BP P for interaction=0.62 24

O ritmo da redução da glicemia faz diferença? 6 ACCORD No ano passado a resposta seria Sim Este ano após o ADA a resposta é Não

A1c Mais baixa menor risco CV Mesmo em idosos Cardiopatas ACCORD Análise atual Rápida redução da glicemia - A1c menor Não elevam a mortalidade Redução rápida da A1c no 1° ano Menor risco de morte Maior mortalidade no grupo intensivo que não alcançou A1c em torno de 6% Menor A1c - Menores taxa de mortalidade A1c Mais baixa menor risco CV Mesmo em idosos Cardiopatas

Hipoglicemia não é responsável ACCORD Hipoglicemia Grave Risco de mortalidade Maior nos 2 grupos Menor no grupo intensivo HR=1.28 x. HR=2.87 Risco de hipoglicemia Menor no grupo intensivo que alcançou a meta mais rápido quando comparado ao controle HR=0.86 x HR=0.72 Hipoglicemia não é responsável pela mortalidade

56% A1c Redução do risco de mortalidade Após ajuste para outros fatores - 1% Reduziu o risco Grupo intensivo(p<0.0001) Grupo padrão(p=0.17) 56% 14%

Outras drogas poderiam aumentar o risco de morte CV? 7 Outras drogas diferentes das usadas no UKPDS podem reduzir mais a incidência de complicações micro e macrovasculares? 8 Outras drogas poderiam aumentar o risco de morte CV?

Não Advance 90% dos que atingiram 6.5% estavam em uso de SU 7 8 Glitazonas? 7 8 Advance 90% dos que atingiram 6.5% estavam em uso de SU   ACCORD VADT No. of participants 10,251 1791 Insulin Rx: % 77 vs. 55 90 vs 74 Metformin 95 vs 87 SU 87 vs 74 TZD 92 vs 58 72 vs 62 statin 88 vs 88 ASA 76 vs 76 Analise estatística atual informa que Não

Glucose-control drugs At end of follow-up Randomized treatment Intensive (n=4828) Standard (n=4741) Gliclazida MR 90% 2% Other sulfonylurea 57% Metformin 74% 67% Thiazolidinediones 17% 11% Acarbose 19% 13% Glinides 1% 3% Insulin 40% 24% ADVANCE, with more than 11 000 patients, is the largest ever prospective study carried out in type 2 diabetes for the prevention of vascular disease. The ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358:2560-2572

Podemos esperar resultados semelhantes em nossos pacientes? 9 Podemos esperar resultados semelhantes em nossos pacientes? ACCORD ADVANCE A1c inicial 8,3% 7,5% A1c final 6,4% 6,5% Peso inicial 93,5 kg 78 kg Evolução do peso Aumentou + 10 Kg + 0,7 kg Intervenção 3 ADO + insulina SU (gliclazida) + Metf Resultado  Mortalidade de qualquer causa e CV  IM não fatal Mortalidade e IM não fatal c/ tendência a redução  nefropatia e µalbuminuria Hipoglicemia   Similar Nossos pacientes são semelhantes aos do ADVANCE

Individualização das respostas Veterans Affairs Diabetes Trial Individualização das respostas Duração do DM

10 O que devemos fazer ? Controle glicêmico intensivo é importante Objetivos de A1c devem ser individualizados lzagury@globo.com

rigorosa e precocemente a PA e a glicemia independentemente Controlar rigorosa e precocemente a PA e a glicemia independentemente da idade e das complicações microvasculares

Treat early and treat carefully

Obrigado Saúde para todos Leão Zagury