Tópicos selecionados de Toxicologia Ocupacional Professor Doutor Henrique Vicente Della Rosa Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP Toxikon Assessoria Toxicológica hdellarosa@toxikon.com.br

Tópicos selecionados de Toxicologia Ocupacional Princípios gerais de Toxicologia Ocupacional A importância da Toxicologia no dia a dia do Médico do Trabalho: exemplos práticos

Princípios gerais de Toxicologia Relação dose/resposta Fatores que influenciam na toxicidade Toxicocinética Toxicologia dos metais: Pb; Hg; Cd; As. Toxicidade dos solventes Gases e vapores irritantes e asfixiantes Agrotóxicos

Introdução O corpo humano possui sistemas naturais de defesa que ajudam a proteger contras muitos riscos ambientais e ocupacionais. Esses sistemas de defesa ajudam também o organismo a curar-se quando sofre um dano e/ou fica doente. Os riscos ocupacionais podem ser por bactérias; vírus; substâncias químicas (material particulado, líquidos, gases, vapores); ruído, temperatura, procedimentos de trabalho (fatores anti- ergonômicos) Os trabalhadores podem estar expostos a esses riscos que podem debilitar seus sistemas de defesa do organismo.

Riscos ocupacionais: Substâncias químicas Material particulado Líquidos Gases Vapores

Principais vias de introdução Respiratória Pele Oral digestiva

Absorção Através da Pele A pele constitui-se numa importante camada protetora do organismo. Mas....

Não protege sempre contra os riscos presentes no ambiente de trabalho porque as substâncias químicas podem ser absorvidas diretamente pelo organismo através da pele saudável. Uma vez absorvidas, as substâncias químicas através da circulação são transportadas para os órgãos alvo produzindo efeitos nocivos.

Pele Vários materiais ou situações no ambiente de trabalho podem causar moléstias ou lesões. O trabalho mecânico em que realiza fricções, pressão e outras formas de força (p. ex., trabalhadores que utilizam rebitadeiras, retiram lascas, verrumas e martelos) podem produzir calos, bolhas, lesões nos nervos, cortes, etc.

Pele As centenas de novas substâncias químicas que ingressam nos ambientes de trabalho a cada ano, algumas delas podem ocasionar irritação da pele e reações alérgicas da derme. Algumas substâncias tais como ácidos e álcalis fortes provocarão lesões na pele quase imediatamente. Outras como ácidos e álcalis diluídos e solventes em geral, provocarão efeitos na pele só se houver contacto da pele com a substância química durante vários dias.

Quais substâncias pode podem danificar a pele? Todas as formas de petróleo, entre elas o diesel, lubrificantes, combustíveis, solventes, diluentes e desengraxantes, (parafina, tricloroetileno, e os produtos derivados do petróleo); Produtos do alcatrão da hulha, compreendidos os fenóis e os cresóis. Algumas substâncias podem tornar a pele enrijecida, após a formação de bolhas ou produzir escamas isto é, dermatites.

Dermatites: sintomatologia Habitualmente os sintomas somente aparecem quando a substância química entra em contacto com a pele e desaparecem quando o trabalhador deixa de estar em contacto com a mesma.

Algumas substâncias químicas que causam dermatites de contacto Formaldeído. Compostos de níquel. Resinas epóxi e catalisadores utilizados na fabricação de produtos plásticos. Agentes germicidas que levam o sabão e outros produtos de limpeza, em particular o hexaclorofeno, bitionol e as salicilanilidas halogenadas. Cromatos.

Sistema Respiratório O sistema respiratório dispõe de mecanismos muito eficazes para filtrar os poluentes normais que ocorrem no ar. Os sistemas de filtração do nariz (pelos) e do trato respiratório superior (mucosa, cílios vibráteis) impedem que grandes partículas penetrem no organismo e atinjam os pulmões produzindo efeitos adversos à saúde.

Sistema Respiratório Em geral filtra as partículas de pós de diâmetros grandes, entre as quais as fibras. É muito difícil eliminar as partículas de diâmetros pequenos que pode atingir partes mais profundas dos pulmões e ocasionar graves problemas respiratórios locais. Quando os pulmões estão expostos a concentrações elevadas de pós, vapores, fumos do cigarro, poluentes da atmosfera, os mecanismos de filtração podem ficar sobrecarregados e sofrer um dano.

Sistema Respiratório Uma vez sofrido o dano é provável que se desenvolvam nos pulmões, diferentes bactérias,vírus etc, provocando pneumonias. Tarefas em locais cheios de pós (mineiros de bauxita e carvão; engenhos de açúcar; de amianto; indústria química; indústria farmacêutica, etc)  maior possibilidade de contrair doenças respiratórias que outros trabalhadores em outras atividades.

Sistema Respiratório Mineiros de bauxita Mineiros de carvão Engenhos de açúcar Amianto Indústria química Indústria farmacêutica, etc Maior possibilidade de contrair doenças respiratórias que outros trabalhadores em outras atividades.

Irritantes Primários Secundários Asfixiantes Simples Sistêmicos Gases e vapores Irritantes Primários Secundários Asfixiantes Simples Sistêmicos

Os gases e vapores podem também penetrar no organismo através do sistema respiratório. Efeitos locais no trato respiratório superior e nos pulmões e, outras serão absorvidos passando para a corrente sangüínea e provocar efeitos adversos nos órgãos alvo. ______________________ Amônia – irritante respiratório. Gás sulfídrico – irritante e depressor do SNC.

O organismo dispõe de vários mecanismos que podem “emitir” sinais de alarme quando ocorrem riscos: Odor Tosse Irritação no nariz Estes sinais de advertência apenas dirão que há um provável risco. Todavia muitas substâncias químicas não apresentam odor e assim não podemos identificar.

Outras substâncias químicas só apresentam odor quando se apresentam em concentrações muito acima dos “níveis de segurança” e já podem estar provocando danos à saúde. Alternativamente, outras não apresentam odor após determinado tempo próximo a elas, pois o nariz se habitua com o seu odor (adaptação). Dessa forma o olfato nem sempre é um sinal de alarme confiável.

Aspectos Toxicológicos dos Solventes Orgânicos

O que é um Solvente? De interesse para a Toxicologia Ocupacional: Liquido Compostos Orgânicos Dissolve outros compostos orgânicos Lipofílicos Habitualmente volátil Alguns compostos em outros contextos

Usos Como Solvente Como algo mais Dissolução Extração Desengraxamento Tintas, corantes, pinturas, coberturas Diluição, dispersante Limpeza a seco Como algo mais Combustíveis Alimentos Drogas de abuso Bebidas Anticongelante Explosivos Poluentes

Classes Químicas dos Solventes (1) Hidrocarb. Alifáticos Hidrocarb. Cíclicos Hidrocarb. Aromáticos Cetonas Aldeídos Álcoois Éteres Ésteres Gasolina Ciclohexano Benzeno, tolueno Ciclohexanona, acetona Acetaldeído Etanol, metanol Éteres Glicólicos Acetato de Etila

Classes Químicas dos Solventes (2) Hidrocarbonetos Nitro Alcanos Halogenados Alcenos Halogenados Misturas Etilnitrato, TNT 1,1,1-tricloretano, tetracloreto de carbono, clorofórmio Tricloretileno, Cloreto de vinila Querosene, “white spirit”

Toxicocinética dos Solventes (A) Absorção rápida Via inalatória (solventes voláteis, por difusão) Via cutânea Ingestão (incomum) Distribuição De acordo com o teor de lipídeos e vascularidade Tecidos:adiposo e os ricos em lipídeos (são depósitos para armazenamento)

Toxicocinética dos Solventes (B) Metabolismo Geralmente hepático, pelo sistema MFO Bioativação de alguns para metabólitos tóxicos Excreção urina, produtos conjugados fezes, produtos conjugados ar expirado, solventes voláteis MFO = função oxidase mista

Características comuns na Toxicidade dos Solventes Efeitos dérmicos locais devido a extração dos lipídeos da derme Efeito depressor do SNC Efeitos Neurotóxicos Efeitos Hepatotóxicos Efeitos Nefrotóxicos Risco variável de câncer

Efeitos Hepáticos dos Solventes (1) Hepatite química, com  transaminases indicando dano hepatocelular Esteatose (fígado gorduroso), ocasionalmente progredindo para necrose hepática Possível cirrose (na recuperação) Metabolismo reduzido de outros xenobióticos

Efeitos Hepáticos dos Solventes (2) Mecanismos da hepatotoxicidade desalogenação formação de radicais livres Hidrocarbonetos Halogenados têm maior toxicidade tetracloreto de carbono, clorofórmio 1,1,1-tricloretano, tricloretileno Hidrocarbonetos não halogenados

Toxicidade Renal dos Solventes Necrose tubular aguda Exposição aguda severa Hidrocarbonetos halogenados, glicóis, tolueno, destilados do petróleo Glomérulonefrite crônica, exposição crônica a gasolina está implicada

Neurotoxicidade Central Aguda Atividade como um anestésico geral ou por uma inibição seletiva Narcose Euforia Agitação (desinibição) Incoordenação motora, ataxia, disartria

Neurotoxicidade Central Crônica Controversa, difícil atribuir “Síndrome dos Pintores” Depressão Desempenho psicomotor retardado Alteração da personalidade Diminuição da memória recente Bateria de Testes Neurocomportamentais da WHO

Problemas na Avaliação da Neurotoxicidade dos Solventes Definição de casos não especifica Índice de prevalência na reprodução Variabilidade nos testes neurocomportamentais Exames fisiológicos não específicos Confundida com etanol, trauma, outros fatores Exposições mistas

Neurotoxicidade Periférica e Solventes Neuropatia axonal distal Solventes conhecidos especificos ou suspeitos de causar NP: n-hexano, metil-n-butil cetona, dissulfeto de carbono (conhecidos) estireno, tetracloretileno (suspeitos) Apresentam-se inicialmente nas baixas extremidade

Neurotoxicidade Periférica e Solventes Parestesias sensoriais precoces Dormência Perda da capacidade de receber estímulos dos músculos e tendões (posteriormente). Ex: reflexos no tendão de Aquiles, vibração. Efeitos motores Fraqueza motora Atrofia de nervos

Neurotoxicidade Periférica e os Solventes Eletrofisiologia Padrão de inervação Condução nervosa lenta Diagnostico diferencial Outros agentes tóxicos (etanol - induz neuropatia) Mecânica (compressão) - trauma Deficiências nutricionais, metabólicas, hereditárias (proteínas loucas)* Desmielinização, proteínas pré-neoplásicas (SSxs) * SSxs madprotein

Neurotoxicidade Periférica (produto Hexanodiona) Síndrome clássica em Medicina do Trabalho Reconhecida em 1964 no Japão (manufat. sandal.) Mais tarde: prevalente Inicio rápido (meses) MEK poderia potenciar Controle pela substituição Mecanismos comuns do n-Hexano e da MnBK* Ambos metabolizados a 2,5-hexanodiona Maciça morte axonal Desenervação Degeneração distal do axônio Tri-o-cresil fosfato MnBK – metil n butil cetona MEK – metil etil cetona

Toxicologia Geral dos Solventes Halogenados Alifáticos Severa hepatotoxicidade (CCl4 - CHCl3) Nefrotoxicidade Arritmias Cardíacas Carcinogenicidade alcanos: polihaletos, cloretos alcenos: monohaletos, cloretos

Toxicologia especifica dos Solventes Alifáticos Gasolina Glomérulonefrite (?) Aspiração  pneumonite Teor de Pb ? Nitratos alifáticos (inclusive o TNT) Metemoglobina Hipotensão Severa hepatotoxicidade

Toxicologia especifica dos Solventes Halogenados Alifáticos Tricloretileno [Ca] Tetracloreto de Carbono, clorofórmio - [Ca] Severa hepatotoxicidade Diclorometano (cloreto de metileno, CH2Cl2) [Ca] Metabolisado a CO [Ca] : carcinógeno

Etanol (1) Etanol é um bom exemplo para os álcoois  acetaldeído (CH3CHO) acetato (CH3COO-) Álcool desidrogenase cinética zero-ordem inibida pelo disulfiram, metranidazol Catalase (limitada pela H2O2) Induzida pelo MEOS

Etanol - 2 Efeitos Adversos - numerosos Síndrome de abstinência Intoxicação aguda Embriaguez Abuso crônico do álcool (dependência) Síndrome alcoólica fetal Síndrome de abstinência Delerium tremens Outros sintomas

Outros Álcoois Metanol  formaldeído CH2O (pela AD)  acido fórmico CHOO- (pela aldeído desidrogenase) Metabolismo muito lento nos primatas (a partir do formato) Toxicidade na retina  visual   cegueira Retardo da acidose metabólica (não da acidose láctica) Com indicação de hemodiálise, etanol Etanol inibe competitivamente a AD

Glicóis Etileno glicol (etanodiol)  oxalato Éteres glicólicos Cálculos de oxalato, Nefrotoxicidade, deposição de oxalato no túbulos Hipocalcemia (pela quelação) Acidose com grande perda de anions Etanol, hemodiálise Éteres glicólicos Toxicidade reprodutiva

Toxicologia específica dos Solventes Aromáticos BTEX (benzeno, tolueno, etilbenzeno, xileno) - contaminantes comuns do solo e água. Tolueno - potente toxicidade no SNC, desordem cognitiva crônica Xileno - irritante das membranas mucosas, especialmente a ocular.

Benzeno C6H6 CAS = 71-43-2 PM = 78,1 P.E. = 80°C

ESPOSIÇÃO OCUPACIONAL ESPOSIÇÃO EXTRA-OCUPACIONAL Benzeno ESPOSIÇÃO OCUPACIONAL Refinarias de petróleo Petroquímicas Coquerias Distribuidores de combustíveis Síntese de outros solventes (estireno, fenol, clorobenzeno) Industria do couro Laboratórios químicos e biológicos ESPOSIÇÃO EXTRA-OCUPACIONAL Fumo do cigarro Poluição do tráfego veicular

Metabolismo A taxa de biotransformação do benzeno após a exposição ocupacional é superior a 50%. A primeira reação é a conversão a benzeno-epóxido (BE), principal intermediário reativo. O BE é sucessivamente biotransformado a metabólitos fenólicos que representam cerca de 30% da dose de benzeno absorvida (fenol - 15%; quinol - 12%; catecol - 2%; 1,2,4-benzenotriol - 2%).

Metabolismo O BE reage com a glutationa e o conjugado (<1%) origina o acido S-Fenilmercaptúrico que é eliminado na urina. O anel aromático é quimicamente estável mas cerca de 2% sofre uma abertura para formar um metabólito de estrutura linear, o ac. trans,trans mucônico.

Biotransformação do benzeno

Metabolismo: distribuição e eliminação O benzeno é distribuído para varias partes do corpo: sangue, medula óssea, tecido adiposo e fígado É transportado do sangue para os pulmões: eliminado Cerca de 12% do benzeno absorvido é eliminado inalterado pelos pulmões e 1% pela urina A meia-vida do benzeno é estimada em 9 horas, mas estes valores podem alcançar também 24 horas porque o benzeno tende a depositar-se no tecido adiposo de onde é lentamente liberado

Toxicidade Intoxicação aguda Intoxicação crônica Os sintomas mais evidentes estão a cargo do SNC Intoxicação crônica Efeito tóxico mais relevante esta a cargo do sistema hematopoiético, caracterizado por uma menor produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas pela medula (anemia aplástica e indução de leucemia)

Benzeno  epóxido  fenol  catecol,  acido t, t-mucônico Carcinógeno não genotóxico (?) Anemia aplástica, leucemia mielóide aguda Muconaldeído, quinonas na medula óssea

Limites de Exposição TLVs/ACGIH (2005) MAK/DFG (2005) TWA = 0,5 ppm STEL = 2,5 PPM Efeitos críticos (base para o TLV): Câncer MAK/DFG (2005) TRK = Limite de Exposição Técnica

Ác.S-fenilmercaptúrico Biomarcadores Urina Ác. t,t- mucônico Ác.S-fenilmercaptúrico (S-PMA) Benzeno Sangue Benzeno Ar exalado Benzeno

Limites Biológicos de Exposição (acido t,t, mucônico) ACGIH/BEI 500 µg/g creat B = basal DFG/EKA ambiental urina (mg/m3) (mg/L) 2,0 1,6 3,3 2 6,5 3 13 5 19,5 7

Limites Biológicos de Exposição (ác. fenil mercaptúrico) ACGIH/BEI 25 µg/g creat B B = basal DFG/EKA ambiental urina (mg/m3) (µg/g cre) 1,0 0,010 2,0 0,025 3,0 0.040 3,3 0,045 6,5 0,090 13 0,180 19,5 0,270

Limites Biológicos de Exposição (Benzeno no sangue) ACGIH/BEI Não é relacionado DFG/BTV ambiental sangue (mg/m3) (mg/L) 1 0,9 2 2,4 3 4,4 3,3 5. 6,5 14. 13. 38. BTV – Biological Tolerance Value

Valores de referência Acido S-fenilmercaptúrico urinário: < 5 µg/g creat (não fumantes) Acido trans,trans-mucônico urinário: < 0,3 mg/g creat (não fumantes) Benzeno no sangue: < 0,5 µg/L

Interferentes Acido S-fenilmercaptúrico urinário O habito de fumar representa um fator aditivo. Acido trans,trans-mucônico urinário Metabólito do acido sórbico (aditivo alimentar). Benzeno no sangue O hábito de fumar e contaminação ambiental.

TOLUENO (metilbenzeno) C7H8 CAS = 108-88-3 PM = 92,1 P.E. = 111°C

EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL Petroquímicas Refinarias de Petróleo EXTRA-OCUPACIONAL Produtos de limpeza Colas

Metabolismo O tolueno é absorvido através dos pulmões e mais lentamente pela pele No organismo é encontrado primeiramente no sangue Em seguida deposita-se no tecido adiposo 20 % da dose absorvida é eliminado inalterado pelo trato respiratório 80% é biotransformado: os principais metabólitos são o ácido hipúrico, o o-cresol e o ácido benzóico.

Toxicidade Exposição aguda Exposição crônica Intolerância ao álcool Irritação dos vias aéreas superiores Depressão do SNC Exposição crônica Intolerância ao álcool Cefaléia Distúrbios do ritmo sono-vigília Hepatotoxicidade (hepatomegalia) Nefrotoxicidade

Limites de Exposição DFG (2005) ACGIH (2005) TLV-TWA 50 ppm MAK 50 ppm Efeitos críticos (base para o TLV):SNC DFG (2005) MAK 50 ppm 190 mg/m3

Biomarcadores Urina Acido hipúrico o-cresol Tolueno Sangue Tolueno

Limites Biológicos de Exposição (ácido hipúrico urinário) ACGIH/BEI (2005) 1,6 mg/g creatinina Notações: B; Ne B – basal Ne – não especifico DFG/BTV (2005) Não é relatado

Limites Biológicos de Exposição (orto-cresol urinário) ACGIH/BEI (2005) 0,5 mg/L Notações: B B – basal DFG/BTV (2005) 3,0 mg/L

Limites Biológicos de Exposição (tolueno no sangue) ACGIH/BEI (2005) 0,5 mg/L Notações: nenhuma DFG/BTV (2005) Não relatado

Valores de Referência ácido hipúrico urinário 1,5 g/g creat o-cresol urinário 30-350 µg/L. tolueno no sangue < 0,6 µg/L. tolueno urinario < 1 µg/L

Interferentes Ácido hipúrico urinário A ingestão de álcool inibe a biotransformação do tolueno ao ácido hipúrico o-cresol urinário Exposição ao fumo do cigarro; co-exposição com outros solventes Tolueno no sangue: não conhecido Tolueno urinario: não conhecido

XILENOS (dimetilbenzeno) C8H10 CAS = 1330-20-7 o = 95-47-6 m = 108-38-3 p = 106-42-3 PM = 106,2 P.E. = o-=144°C m-=139°C p-=137°C

EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL Industria de solventes (freqüentemente em combinação com tolueno), Resinas sintéticas Plastificantes Borracha Preparações farmacêuticas (vitaminas), Laboratórios de anatomia patológica EXTRA-OCUPACIONAL Gás de descarga da gasolina verde Fumo do cigarro, Diluentes

METABOLISMO As principais vias de absorção: trato respiratório e a pele No organismo: reações semelhantes ao metabolismo do tolueno Oxidação de um grupo metílico formando o ácido metilbenzóico Ácido metilbenzóico conjuga com a glicina  acido metilhipúrico  excretado na urina (95% da dose absorvida) Pequena parte é excretada como xilenol

Toxicidade Toxicidade aguda Toxicidade crônica: 460 ppm: irritação olhos pele (dermatite). Toxicidade crônica: Exposição prolongada aos vapores: Conjuntivite Irritação da pele e cavidade nasal SNC: inicialmente excitação e depois depressão.

Biomarcadores ácidos metilhipúrico urinários xilenos no sangue xilenos na urina

Limites de Exposição ACGIH - TLVs DFG TWA 100 ppm MAK 100 ppm TLV-STEL/C 150 ppm Em concentrações superiores podem ocorrer distúrbios da visão, depressão do SNC, confusão e coma. Efeitos críticos (base para o TLV): Irritação DFG MAK 100 ppm

Limites Biológicos de Exposição (ácidos metilhipúrico urinários) DFG/BTV 2000 mg/L ACGIH/BEI 1,5 g/g creat

Limites Biológicos de Exposição (xilenos no sangue) ACGIH/BEI Não relatado DFG/BTV 1,5 mg/L

Valores de Referência Interferentes Ac. Metilhipúricos urinários: < 1 mg/L Xilenos no Sangue: < 3 µg/L Interferentes Não conhecidos

n-HEXANO C6H14 CAS = 110-54-3 PM = 86,2 P.E. = 69°C P.F. = -95°C

Exposição OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL Industria de calçados (solvente de cola) Usado em laboratório como agente de extração na determinação do índice de refração dos minerais. EXTRA-OCUPACIONAL No passado era utilizado em vernizes,colas e solventes.

METABOLISMO Absorção: Acumulação Sistema respiratório Pele Tecido adiposo.

Metabólitos do n-hexano: METABOLISMO Metabólitos do n-hexano: 2-hexanol → 2,5-hexanodiol + 2-hexanona → 5-hidroxi-2-hexanona → 2,5-hexanodiona + 4,5-dihidroxi-2-hexanona → 4-hidroxi-2,5-hexanodiona.

METABOLISMO Principal via de excreção: hexano inalterado  pulmonar  ar exalado Principal via de excreção dos metabólitos: urinaria

TOXICIDADE A exposição elevada ao hexano produz um efeito narcótico A exposição as concentrações ocupacionais: podem causar neuropatias periféricas Efeito neurotóxico: aumentado por uma exposição simultânea a metil etil cetona (MEK)

Limites de Exposição ACGIH DFG TLV-TWA 50 ppm BAT 180mg/m3 Efeitos críticos (base para o TLV): SNC Irritação DFG BAT 180mg/m3

2,5-hexanodiona urinária Biomarcadores 2,5-hexanodiona urinária

Interferentes Consumo de álcool, variações metabólicas de origem genética A metil-n-butilcetona tem entre seus metabólitos também a 2,5-hexanodiona n-hexano urinário: não encontrado

Limites Biológicos de Exposição ACGIH/BEI (2005) 2,5-hexanodiona urinária 5 mg/g creat Notações: Ne Sq DFG/BTV (2005) 2,5-hexanodiona + 4,5-dihidroxi-2-hexanona 5 mg/L

2,5-hexanodiona: < 0,5 mg/g creat. Valores de Referência 2,5-hexanodiona: < 0,5 mg/g creat.

Aspectos toxicológicos do As, Cd, Pb e Hg

Arsênico CAS = 7440-38-2 PA = 75 P.E. = 613°C

Exposição Ocupacional Arsênico Exposição Ocupacional Industria siderúrgica Do vidro Da cerâmica Preparação de fármacos Preparação de corantes Exposição extra-ocupacional Consumo de frutos do mar com a arsenobetaína (não tóxica) Traços no ar urbano Na água (variações geográficas) Fumo do cigarro.

Metabolismo O As é absorvido pela via inalatória (a mais importante no âmbito ocupacional) e a gastrintestinal. No organismo se acumula sobretudo na pele e anexos, pulmões, fígado, rins e músculos. As tende a se ligar aos grupos SH presentes nas proteínas As3+ pode ser oxidado a As5+ mas pode também ser metilado seja para acido monometilarsônico (MMA) como dimetilarsínico (DMA). A principal via de excreção do As inorgânico e de seus metabólitos metilados é a urinaria. Na urina é encontrado cerca de 20% do As inalterado, 20% de MMA e 60% de DMA, nas exposições a baixas doses de As inorgânico.

Toxicidade Intoxicação aguda Intoxicação crônica Casos de suicídio e homicídio Sintomas: Gastrintestinais Cardíaco Vascular Provoca a morte entre 30-60 minutos. Intoxicação crônica Ocorre em ambientes de trabalho com exposições em baixas doses Sintomas: Fadiga Problemas gastrintestinais Melanodermia Hiperqueratose Hepatomegalia que pode evoluir para uma cirrose Neoplasias pulmonar, hepática e cutânea.

Limites de Exposição ACGIH-TLV DFG TWA 0,01 mg/m3 TRK 0,1 mg/m3 Trióxido de As, Pentóxido de As Acido arsenioso Acido arsênico Arseniato de chumbo Arseniato de cálcio DFG TRK 0,1 mg/m3

Limites Biológicos de Exposição ACGIH – BEI arsênico inorgânico + metabólitos metilados 30 µg/L DFG - BAT (BLV) arsênico inorgânico + metabólitos metilados 50 µg/L

Interferentes Consumo de água potável contaminada Fumo do cigarro Dieta rica em crustáceos

Valores de Referência Arsênico urinario: 2-25 µg/L

Cádmio Cd CAS = 7440-43-9 PM = 112,41 P.E. = 765°C P.F. = 320,9°C

Exposição OCUPACIONAL Industria do zinco Ligas de cádmio com outros metais Baterias níquel-cádmio Ligas de solda manganês-cádmio Pigmentos de tintas Estabilizantes de plásticos EXTRA - OCUPACIONAL Adubos com fosfato Fumo do cigarro Proximidades de fundições de material não ferroso.

Metabolismo Atividade industrial:principal via de absorção é o sistema respiratório. A dieta diária contem de 30 a 60 µg de cádmio, cuja absorção é de 2-7%, com pico de 20% nos indivíduos com teor de ferro limitado. O Cd embora presente em todos os tecidos, possuem maior afinidade pelo fígado e rim, pela elevada presença, nesses órgãos, da metalotioneína.

Metabolismo Meia- vida biológica No sangue o Cd é intra-eritrocitário. O Cd é eliminado principalmente através da urina e pouco pelas fezes. Meia- vida biológica Cádmio no sangue é de um a três meses. Cd no organismo: meia vida muito longa (10-30 anos).

Toxicidade O Cd liga-se a: grupos sulfidrílas das enzimas, grupos carboxílicos, grupos fosfóricos, cisteína, histidina, ácidos nucléicos. A intoxicação por via oral: menos grave do que por via respiratória. Via oral:náuseas, vômito e diarréia.

Toxicidade Câimbras, vertigens, dores ósseas. Proteinúria e glicosúria. Via respiratória: Rinorréia Dispnéia Dor torácica Edema pulmonar Enfisema progressivo (por inibição da antitripsina) Proteinúria Anemia hipocrômica.

TWA - Cd e compostos como Cd Não são relatados limites Limites de Exposição ACGIH – TLV TWA - Cd e compostos como Cd 0,01 mg/m3 Efeitos críticos (base para o TLV): Rins DFG Cd e compostos inorgânicos Não são relatados limites

Biomarcadores Cádmio urinário Interferências: Hábito de fumar, idade, alimentação. Cádmio no sangue

Biomarcadores ACGIH – BEI Cádmio no sangue Cádmio urinário 5 µg/L B 5 µg/g creat B B - basal

Valores de Referência Cádmio urinário: 0,1 - 4 µg/L Cádmio no Sangue: 0,1 - 3 µg/L

Mercúrio Hg CAS = 7439-97-6 PA = 200,6 P.E. = 356,7°C P.F. = -38,8°C

Exposição OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL Preparações de amalgamas dentários Lâmpadas produção de aparelhos científicos de precisão (termômetros, barômetros, manômetros) Plantas de produção de cloro-soda. EXTRA-OCUPACIONAL Água potável Peixes

Metabolismo Na natureza: mercúrio elementar (Hg0), mercúrio inorgânico (Hg2+) e mercúrio orgânico. O mercúrio inorgânico (Hgi): liberado na água pelas industrias; pode ser convertido a metilmercúrio pela flora bacteriana e sucessivamente concentrado em peixes, que representam a principal fonte de exposição para os indivíduos não expostos ocupacionalmente.

Metabolismo No âmbito ocupacional o mercúrio é absorvido principalmente por inalação ou através da pele. O Hg0 é eliminado nas fezes, na urina, no ar expirado e na saliva O Hg0 atravessa a barreira hemato-encefálica e se acumula no SNC.

Possível formação do complexo Hg-Se Metabolismo O Hg2+ desnatura as proteínas do trato gastrintestinal com efeitos corrosivos. Pode causar necrose do túbulo renal. Em mineiros expostos simultaneamente ao mercúrio e selênio: observado um menor efeito neurotóxico. Possível formação do complexo Hg-Se efeito protetor (?)

Metabolismo O mercúrio orgânico, em particular o metilmercúrio, é distribuído ao SNC, fígado, e rim. Nas mulheres grávidas atravessa a placenta produzindo um efeito teratogênico.

Mercúrio metálico e compostos inorgânicos como mercúrio Limites de Exposição DFG Mercúrio metálico e compostos inorgânicos como mercúrio MAK = 0,1 mg/m3 ACGIH - TLV Formas inorgânicas incluindo o Hg0 TWA = 0,025 mg/m3 Efeitos críticos (base para o TLV): SNC; rins; sistema reprodutivo

Biomarcadores Exposição ao Hg elementar e inorgânico Mercúrio Total Inorgânico Urinário Mercúrio Total Inorgânico no Sangue

Limites Biológicos de Exposição (Mercúrio total inorgânico urinário) ACGIH BEI 35 µg/g creat B DFG BAT 100 µg/L

Limites Biológicos de Exposição (Mercúrio total inorgânico no sangue) ACGIH/BEI (2005) 15 µg/L B DFG/BAT (2005) Não é relatado

Valores de Referência Mercúrio urinário: < 7 µg/L. Interferência: Consumo de peixes. Mercúrio no sangue: < 5 µg/L.

Chumbo Pb CAS = 7439-92-1 PA = 207 P.E. = 1740°C P.F. = 327,5°C

Exposição OCUPACIONAL EXTRA-OCUPACIONAL Produção de baterias Corantes Ligas metálicas EXTRA-OCUPACIONAL Presente em tintas a base de chumbo Descargas industriais Alimento contaminado

Exposição Dimensões das partículas desempenham um papel muito importante na absorção (1µm) através do trato respiratório

Metabolismo Partículas de maiores dimensões são retidas no trato respiratório e as que são removidas podem ser em parte deglutidas Outra via de absorção é o trato gastrintestinal e a pele Uma vez absorvido o Pb é distribuído no plasma, fluidos extracelulares, atravessa a barreira hemato-encefálica Acumula-se nos tecidos moles e no esqueleto

Metabolismo Mais de 95% do Pb no sangue está nas hemácias ligado a hemoglobina e outras substancias A excreção do Pb ocorre pela urina e fezes

Biossíntese do HEME Glicina + Succinil CoA ALA SINTETASE  ALA  Porfobilinogênio  Uroporfobilinogênio  Coproporfirinogênio  Protoporfirina + Ferro Ferro Quelatase  HEME. Provoca um aumento da protoporfirina, porque estimula a protoporfirina sintetase e inibe a ferro quelatase

Intoxicação crônica (saturnismo) Toxicidade Intoxicação aguda Não é observada na industria Ingestão acidental de compostos de Pb Intoxicação crônica (saturnismo) Pb atua nos níveis: Gastrintestinal SNC Rins Tecido muscular Anemia normocítica Encefalopatia Aminoacidúria Coproporfirinúria

Toxicidade A toxicidade do Pb deve-se a sua afinidade pelas membranas celulares das mitocôndrias Uma indicação evidente de uma futura intoxicação é o aumento das porfirinas no sangue e na urina Entre os sintomas estão o aparecimento da orla gengival e a cólica saturnínica

Principais inibições enzimáticas O Pb liga-se com grupos sulfidrílas de diversas enzimas As mais importantes são: Acido -aminolevulínico desidratase (-ALA-D) Ferro quelatase.

Limites de Exposição EUA ALEMANHA DFG - MAK ACGIH TLV-TWA 0,05 mg/m3 Efeitos críticos (base para o TLV): SNC; sangue; rins; sistema reprodutivo ALEMANHA DFG - MAK 0,1 mg/m3 ITÁLIA - (D.Lgs. 25-2-2002) 0,15 mg/m3

Limites Biológicos de Exposição Chumbo no sangue ACGIH - BEI* 30 µg/100 ml * Mulheres em idade fértil cujo Pb-S > 10 µg/100 ml: risco de gerar crianças com Pb-S > 10 µg/100 ml  déficit cognitivo DFG/BAT 400 µg/L 300 µg/L (em mulheres< 45 anos) Itália 60 µg/100 mL 40 µg/100 mL (mulheres em idade fértil) PCMSO - Brasil

Valores de Referência Chumbo no sangue: 5-160 µg/L (de acordo com a zona geográfica)

Interferências Idade Fumo do cigarro Amostras sensíveis a contaminação

Biomonitoramento: Introdução Trata-se de uma metodologia de fundamental importância, atualmente de ampla aplicação pratica seja nas investigações transversais seja nas longitudinais, pois permite avaliar o andamento das exposições no tempo. O biomonitoramento é também importante na pesquisa, particularmente nos estudos epidemiológicos. Em tais investigações o valor dos biomarcadores fornece uma informação sobre a exposição e prognosticar um eventual desenvolvimento no tempo, de efeitos adversos a saúde dos expostos.

Conceitos BIOMONITORAMENTO: consiste na determinação de biomarcadores de exposição e biomarcadores de efeitos, nos indivíduos expostos (tecidos, secreções, ar expirado, metabólitos) aos agentes presentes no ambiente de trabalho, para avaliar a exposição e o risco a saúde comparando com referências apropriadas. MONITORAMENTO AMBIENTAL: consiste na medida, dos agentes químicos presentes na atmosfera do ambiente de trabalho para avaliar a exposição ambiental e o risco a saúde comparando com referências apropriadas.

Limites de Exposição Ambientais (DFG) MAK (Máxima Concentração Tolerável): é a máxima concentração de uma substancia química (gás, vapor ou partículas aerodispersas) presente no ambiente de trabalho que não produz efeitos adversos nos trabalhadores expostos durante um período de 8 horas diárias ou 40 horas semanais. TRK (Limite de Exposição Técnico): é o nível mais baixo de concentração que pode ser obtido nas industrias com a tecnologia atual.

Limites de Exposição Ambientais (ACGIH) TLV-TWA (Valor limite “limiar” - média ponderada no tempo): concentração media ponderada no tempo (calculada para uma jornada de trabalho convencional de oito horas e/ou 40 horas de trabalho semanal) para as quais se acredita que quase todos os trabalhadores possam estar repetidamente expostos dia após dia sem apresentar efeitos adversos. TLV-STEL (Valor limite “limiar” - limite para um breve período (tempo) de exposição): concentração a qual se acredita que os trabalhadores possam estar expostos continuamente por um breve período de tempo sem que surjam irritações, dano crônico ou irreversível nos tecidos e redução do estado de atenção. TLV-C (Valor limite “limiar” - Ceiling): concentração que não deve ser superada durante qualquer momento da exposição da jornada de trabalho.

Limites biológico segundo a ACGIH e a DFG BEI (Índice Biológico de Exposição - ACGIH): representa o valor do biomarcador que é possível encontrar em amostras colhidas de trabalhadores saudáveis, expostos aos níveis de concentração do ar da ordem de grandeza do TLV-TWA. BAT (Nível Biológico Tolerado - DFG): representa a máxima quantidade da substancia química ou de seu metabólito presente nas amostras colhidas dos trabalhadores expostos num período de 8 horas diárias ou 40 horas semanais. Os BAT são validados referindo-se aos valores do MAK. EKA (Limite de Exposição Equivalente para Substancias Cancerígenas - DFG): para as substancias cancerígenas os BATs foram substituídos pelo EKA. Servem para investigar a relação entre a concentração da substancia carcinogênica na atmosfera do ambiente de trabalho e a dos metabólitos presentes no material biológico.

Considerações Finais Os LBEs não se destinam a: Determinar os efeitos nocivos a saúde ou Diagnosticar uma patologia ocupacional Correspondem a uma avaliação biológica da exposição