The Discovery and Development of Seletive Estrogen Receptor Modulators (SERMs) for Clinical Pratice Autores: Philipp Y Maximov, Theresa M Lee and V. Craig Jordan Orientador : Dr Frederico Resende Ghersel Apresentadores: Marcel Amianti de Macedo R1 Ricardo Kageyama R2 Rafael Hime R3

O que é um SERM? Moléculas diferentes estruturalmente que condicionam ações estrogênicas ou antiestrogênicas dependendo da resposta intracelular de seus receptores no tecido-alvo específico. Vem sido intensamente estudadas pelos seus benefícios em mulheres no período pós menopausal.

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) Fig. (3). Chemical structure of estradiol and selective estrogen receptor modulators (SERMs); raloxifene, tamoxifen, toremifene, ospemifene, lasofoxifene, arzoxifene and bazedoxifene

HISTÓRICO Fig. (1). Timeline of the major landmarks in estrogen action, antiestrogens and SERMs for the treatment and prevention of breast cancer, and osteoporosis.

Descobertas 1960 Clomifeno: inicialmente pesquisado para anticoncpção, obteve efeito contrário: aumento de fertilidade Lerner LJ, Hlthaus FJ, 1958, et al. Tamoxifeno: inicialmente pesquisado para anticoncepção. Ficou sem uso por uma década, em busca de sua aplicação terapêutica e seus efeitos sobre mama, ossos, utero, cardiovascular. Harper MJ, Walpole AL, 1967, et al.

Busca por Respostas/ Efeitos:1970 Reinvenção do Tamoxifeno. Diminuição incidência Ca mama em mulheres com alto risco. Tratamento adjuvante para Ca mama com receptores de estrogenio positivos. Jordan VC, Tamoxifen as targeted terapy, 2006, et al Estudos em animais Pesquisas em Farmacologia FDA aprova uso do Tamoxifeno para Ca mama metastático.

Uso em Seres Humanos: 1980 Estudos longitudinais em humanos. Estudos Toxicológicos Aumento da incidência de Ca Endométrio. Possível prevenção osteoporose e doenças coronarianas. Formander T, Rutqvist LE, Cedemark B et al. Como ocorre modulação dos receptores?

Busca por Respostas/ Efeitos:1980 Na Busca por uma droga para Ca mama descobre-se o Keoxifeno que virá a se tornar o RALOXIFENO. O primeiro SERMs avaliado clinicamente que combate osteoporose e previne CA de mama.

1990: Quimioprevenção 1987: First International Chemeoprevention meeting in NY. Multifuncionalidade dos SERMs Altos investimentos na indústria farmacêutica em busca de um SERMs IDEAL. Sem gerar sintomas climatério Reduz incidência Ca mama, endometrio Reduz osteoporoses Reduz Alzheimer, AVC, Dcs Coronarianas, TVP. Jordan VC, Cancer Cell, 2004, et al.

Farmacologia Tamoxifeno Raloxifeno Longa ação Longa meia vida como metabólito ativo Raloxifeno Curta ação (rapidamente conjugado) Curta meia vida. Ainda apresentam dúvidas quanto sua biodisponibilidade e como ocorre a modulção dos receptores nos tecidos-alvo.

Farmacologia SERMs elevada afinidade Raloxifeno Lasoxifeno Basedoxifeno Dependem principalmente de sua forma de absorção intestinal e de sua degradação (sulfatação) após ligação com seu respectivo receptor.

Tecido-alvo / Ação Específica Útero e Mama TAMOXIFENO MAMA: ação anti-estrogenica. ÚTERO: ação estrogênica (proliferação endometrial) Harper MJ, Walpole AL. A new derivative of triphenylethylene: effect on implantation and mode of action in rats. J Reprod Fertil1967; 13: 101-19. RALOXIFENO: Ação neutra no Útero Baixa ação na prevenção Ca Mama. Black LJ, Jones CD, Falcone JF. Antagonism of estrogen action with a new benzothiophene derived antiestrogen. Life Sci 1983; 32:1031-6.

Tecido-alvo / Ação Específica Ossos e Mama Ambos demonstraram diminuição perda óssea (ação estrogênica) e ao mesmo tempo diminuíram o risco de Ca de mama. Jordan VC, Phelps E, Lindgren JU. Effects of anti-estrogens on bone in castrated and intact female rats. Breast Cancer Res Treat 1987; 10: 31-5.

Tecido-alvo / Ação Específica Doenças Coronarianas / Aerosclerose. Ambos (Tamoxifeno e Raloxifeno) tem efeito sobre o perfil lipídico porém não reduzem o risco cardivascular. Rutqvist LE, Mattsson A. Cardiac and thromboembolic morbidity among postmenopausal women with early-stage breast cancer in a randomized trial of adjuvant tamoxifen. The Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 1398-406.

Mecanismos Moleculares da acão dos SERMs Moléculas ao se ligaram a seus receptores desenvolvem respostas intracelulares de acordo com a predominância do tipo de ligação. ER alfa > ER beta: Alta proliferação celular(COA) ER beta> ER alfa: Baixa proliferação celular. (COR)

Fig. (2). A resposta estrogênica ou antiestrogênica dependerá dos co-ativadores que modulam os estímulos alfa ou beta gerados pelas suas respectivas moléculas moduladores.

Geração Atual e o Futuro dos SERMs Primeira geração: TAMOXIFENO E TOREMIFENO. Prevenção Ca MAMA. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Segunda Geração: Raloxifeno: Prevenção de osteoporose Redução incidência de Ca Mama Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Ambos com efeitos benéficos com o perfil lipídico e com efeitos adversos como sintomas do climatério.

SERMs em Estudos OSMEPIFENO

OSMEPIFENO Efeitos positivos sobre: III Fase: Clinical Trial. Atrofia vaginal Osteoporose ( aumenta ativid osteoblastos) Prevenção CA Mama Pouca atividade sobre endométrio Diminui perfil lipídico. Menor potencial carcinogênico que o tamoxifeno. Bem tolerado. III Fase: Clinical Trial. Não liberado

LASOXIFENO

LASOXIFENO ALTA AFINIDADE PARA ALFA E BETA Inibição da osteoclastogênese, portanto aumenta massa óssea e previne fraturas. Ke HZ, Paralkar VM, Grasser WA, et al. Diminui risco de Ca Mama Diminui risco Cardíaco, AVC Aumenta risco TVP Melhoras dos sintomas menopausais. Gennari L. Lasofoxifene, a new selective estrogen receptor modulator for the treatment of osteoporosis and vaginal atrophy. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 2209-20.

LASOXIFENO MAIOR BIODISPONIBILIDADE ORAL. MAIOR POTENCIA ENTRE OS SERMs PHASE III TRIAL. (PEARL), Redução incidencia em Ca mama, menor risco coronariano, menor risco fraturas, aumenta risco de TVP mas não de AVC e sem risco endometrial. Não disponível.

BASEDOXIFENO

BASEDOXIFENO Prevenção Osteoporose, Prevenção CA mama Melhora perfil Lipídico Neutro sobre endométrio Sem riscos para AVC. Apresenta sintomas do climatério. Aumenta risco TVP.( Nos dois primeiros anos). Aprovado pela EU e em fase final de avaliação pela FDA.

ARZOXIFENO

ARZOXIFENO Maior afinidade por receptores alfa. Melhora perfil lipídico Remodelação óssea com menor risco de fraturas. Prevenção e Tratamento Ca mama e endométrio. Efeitos adversos: sintomas do climatério. Liby K, Rendi M, Suh N, et al. 2006; 12: 5902-9.

ARZOXIFENO Baixa toxicidade Mais potente que tamoxifeno e maior biodisponibilidade. Munster PN. Arzoxifene: the development and clinical outcome of an ideal SERM. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 317-26. Fabian CJ, Kimler BF, Anderson J, et al. Breast cancer chemoprevention phase I evaluation of biomarker modulation by arzoxifene, a third generation selective estrogen receptor modulator. Clin Cancer Res 2004; 10: 5403-17.

CONCLUSÃO Busca pelo SERMs ideal para uma terapia pós menopausal. Fig. (5).

Objetivo principal das pesquisas. Criação de uma única molécula capaz de agir de forma positiva sob todos seus respecitivos receptores. Sempre de forma segura e sem efeitos adversos. A busca continua...

OBRIGADO A TODOS...