IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS com Desregulação do Sistema Imune Magda Carneiro-Sampaio Depto de Pediatria, FMUSP IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS com Desregulação do Sistema Imune

Manifestações clínicas das IDPs Infecções de repetição / muito graves / por germes oportunistas Fenômenos auto-imunes Reações inflamatórias exageradas Reações alérgicas IMUNODESREGULAÇÃO Neoplasias

Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked Síndrome IPEX Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked UNIFESP-EPM Lactente de 4 meses com diarréia crônica, lesões cutâneas generalizadas tipo dermatite atópica, IgE > 2.500 UI/ml, trombocitopenia

Hospital das Clínicas da FMUSP Ausência de células T reg (CD25+ Foxp3high) no sangue periférico de um lactente de 2 meses com IPEX intron 9 exon 10 Hospital das Clínicas da FMUSP

IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked ) Principais manifestações descritas em 98 pacientes Total (N = 98) Enteropatia 90 (92%) Diabetes mellitus insulino-dependente 65 (66%) “Failure to thrive” 50 (51%) Lesões cutâneas extensas 42 (43%) IgE sérica elevada quase todos os pacientes avaliados Citopenias 27 (28%) Alergia alimentar observada em casos descritos recentemente Tiroidite 20 (20%) Coutinho et al. Things we have learned from IPEX patients, submitted, 2011

- falta de células T regulatórias - Recém-nascido com IPEX: doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus e trombocitopenia - falta de células T regulatórias - Maternidade São Luiz, SP

APECED Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy Paciente de 40 anos com candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo, hipoadrenalismo, diabetes mellitus tipo 1 e alopecia Múltiplas manifestações autoimunes órgão-específicas Hospital das Clínicas da FMUSP

FMUSP & Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal 200X FMUSP & Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal 100X TIMO de um lactente com cardiopatia congênita: células epiteliais da medula expressam AIRE (Autoimmune Regulator)

AIRE promove a expressão ectópica de antígenos específicos de outros tecidos no timo Medullary Epithelial Cell (MEC) 200X 100X D. Mathis & C. Benoist. A decade of AIRE. Nature Rev Immunol, 2007;7:645-50

Lima et al. Journal of Immunology vol 187, 2011 (epub ahead of print) Imunofluorescência para AIRE em timo de pacientes com Síndrome de Down (SD) e de controle Down syndrome Control patient Lima et al. Journal of Immunology vol 187, 2011 (epub ahead of print)

Número de células AIRE+ /mm2 no timo das crianças com SD foi significativamente menor que nos controles 70.48 ± 49.6 cells/mm2 in DS (N=14) X 154.70 ± 61.2 in controls (N=42) Infants (<1 year-old) Children (1 – 12 years-old) DS Control 100 200 300 400 n=27 n=6 p<0.0001 Cells AIRE + /mm 2 n=15 n=8 p<0.01

Defeito da apoptose de linfócitos mediada por Fas ALPS (Autoimmune Lymproliferative Syndrome): linfoadenomegalia, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica Defeito da apoptose de linfócitos mediada por Fas Instituto da Criança – HC-FMUSP

Menino de 6 anos apresentando linfonodos aumentados e esplenomegalia

Portadores de ALPS apresentam números elevados de células T duplo negativas com TCR ab no sangue A 6-year-old ALPS boy CD3+CD4-CD8- TCR alfa/beta+ 33.7% (1,071 cells/mm3) Healthy Adult Control CD3+CD4-CD8- TCR alfa/beta+ 0.2% (5 cells/mm3) LIM-56 FMUSP

93% dos afetados desenvolvem LES Instituto da Criança – HC-FMUSP Deficiência de C1q : 93% dos afetados desenvolvem LES A maior parte dos pacientes apresenta glomerulonefrite, acometimento do SNC e fotosensibilidade marcante Instituto da Criança – HC-FMUSP

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C1q levels: 2 patients with undetectable values in at least 2 different samples, using distinct methods, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3 Jesus et al. LUPUS, in press, 2011

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C2 levels in 72 JSLE patients: 3 patients with persistently low C2 values, and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C2 levels: 3 patients with undetectable or persistently low levels and 28bp-deletion in exon 7, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3 * Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum C4 levels: 3 patients with persistently low C4 levels, 2 of them with low C4A and C4B copy number, and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels TEXTO * * Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum IgA values: 3 patients with IgA <7mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adults 100 200 300 400 500 P3 P50 P97 Age (years) - IgA (mg/dl) Instituto da Criança – HC-FMUSP One patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum IgM values : 3 patients with IgM <30mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses Age (years) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 12,9 Adultos 100 200 300 400 500 600 P3 P50 P97 IgM (mg/dL) Instituto da Criança – HC-FMUSP

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Serum IgG2 values: 4 patients with IgG2 <20mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses IgG2 (mg/dL) Instituto da Criança – HC-FMUSP

Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients Total IgG levels: the 10 SLE patients with IgA, IgM or IgG2 deficiencies present normal IgG levels

Estudo de Imunodeficiências Primárias em LES Juvenil Principais achados: 16 / 72 (22%) apresentaram evidência de IDP: 2 deficiências completas de C1q, 2 C4, 2 C2, 4 IgG2, 3 IgM, 2 IgA, e 1 com deficiência de IgA, deficiência tipo 1 de C2 e C4 persistentemente baixo 4 / 13 (31%) dos meninos apresentavam IDP: 1 deficiência de C1q*, 1 C2, 1 IgG2, e 1 IgM* 30 / 68 (44%) apresentavam IgE >100IU/ml, sendo que apenas 7 tinham manifestações alérgicas respiratórias ou cutâneas; todos negativos para parasitoses intestinais Jesus, AA. et al. Complement and Antibody Primary Deficiencies in Juvenile Systemic Lupus Erythematosus. LUPUS, 2011 (in press)

Hospital Nacional de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentina Lupus cutâneo em carreadora da mutação para a Doença Granulomatosa Crônica ligada ao X (gene CYBB) Hospital Nacional de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentina

Síndrome Hemofagocítica (HLH*) Entidade muito grave, potencialmente fatal, resultante da ativação descontrolada de linfócitos T e macrófagos, que infiltram vários órgãos e secretam grandes quantidades de citocinas pro-inflamatórias Sinais cardinais: febre prolongada, mau estado geral, hepatoesplenomegalia e citopenias Níveis séricos de ferritina, triglicerídeos, CD25 elevados, e baixos de fibrinogênio Formas: i) familiares (mutação no gene que codifica a perfurina) ii) associadas com algumas IDPs (síndrome de Chédiak-Higashi) iii) secundárias (síndrome de ativação macrofágica) *HLH: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

Fisiopatologia da Síndrome Hemofagocítica (HLH) “Tempestade” de citocinas Saint Basile et al. Nature Immunol Rev. Vol 11 pg. 568, 2010

Eritrofagocitose: achado frequente na HLH Instituto da Criança – Hospital das Clínicas da FMUSP

Síndrome Hemofagocítica (HLH) Principais manifestações clínicas e laboratoriais em 65 pacientes: % Fisiopatologia Febre 100 Esplenomegalia Bicitopenia Hemofagocitose 80 Triglicerídeos elevados 70 Ferritina elevada 68 Fibrinogênio baixo 65 Janka G. Hemophagocytic syndrome: when the immune system runs amok. Klin Padiatr, 2009; 221: 278-85

Autoimundade em Deficiência Seletive de IgA (SIgAD - 1:500–1.000 in general population) Avaliando uma coorte de 81 adultos jovens com Deficiência de IgA, diagnosticados na infância por infecções respiratórias de repetição, encontramos 16 (20%) com manifestações autoimunes e 20 (25%) com títulos elevados de autoanticorpos: hipotireoidismo, artrite crônica e doença celíaca foram as mais frequentes Jacob et al. Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J Clin Immunol, 28 (suppl): S56-61, 2008

Imunodeficências Primárias: casuística do Hospital das Clínicas da FMUSP de menores de 2 anos (N=119) 2% 24% 13% 17% 21% 5% 4% 75% 25%

J Clin Immunol, 2008; 28(suppl1):S4-10 Quando pensar que uma criança com uma doença autoimune possa ter uma IDP associada? Alta susceptibilidade a infecções ou a uma dada infecção Qualquer doença autoimune em lactente ou criança de baixa idade Particularmente em meninos Doenças autoimunes múltiplas em qualquer idade Presença de manifestações atópicas ou atópico-símile, e mais ainda se houver níveis elevados de IgE História familiar de imunodeficiência Carneiro-Sampaio & Coutinho. PID unravel critical aspects of pathophysiology of autoimmunity J Clin Immunol, 2008; 28(suppl1):S4-10