Atualização do tratamento das vasculites ANCA associadas CNAP 2011 - Sábado - 14h30 - 14h50 Atualização do tratamento das vasculites ANCA associadas Dr Alfredo N. C. Santana Doutor em Pneumologia – USP Supervisor da Residência Médica, HRAN, SES, DF

INTRODUÇÃO Definição Vasculite sistêmica Artérias de pequeno/médio calibre, ANCA Trato respiratório superior e inferior Rins (GN necrosante pauci-imune) Granulomatose de Wegener (Granulomatose com Poliangeíte) Poliangeíte Microscópica Vasculite ANCA-Associada limitada ao rim Churg-Strauss Falk RJ. Arthritis Rheum 2011 Santana AN. Rheumatology (Oxford) 2009

C p Santana AN. Dermatol Surg 2004

<5% Santana AN. J Bras Pneumol 2010

Glomerulonefrite necrosante pauci-imune Deposição de fibrina e trombos Relatos esporádicos de reversão com anticoagulação em 1970 Formação de crescentes Whitaker AN. Am J Med Sci 1973

TRATAMENTO DA VAA História 1936 – Wegener: Propôs uma nova síndrome Sinusite refratária Glomerulonefrite Vasculite disseminada 1971 – Ciclofosfamida Pré-CF Pós-CF Sobrevida 1a 10% Sobrevida 5a 70-90% Novack SN. N Engl J Med 1971 Barbas CS. ATS 2000

Tto de resistentes à Ciclofosfamida TRATAMENTO DA VAA Tto de Indução CF, MTX, Plasmaférese, Rituximab MMF: 2a linha Tto de Manutenção Tto de Recidiva Tto de resistentes à Ciclofosfamida

Ciclofosfamida 2mg/kg/dia + Prednisona 1mg/kg/d INDUÇÃO Ciclofosfamida 2mg/kg/dia + Prednisona 1mg/kg/d Duração da CF: Até 1-2m após remissão (~3-9m) Ausência de inflamação, Urina 1(EAS) sem hematúria Lesão pulmonar residual Pulso metilprednisolona 1g/d/3dias: IRA ou HAD Jayne DR. J Am Soc Nephrol 2007

INDUÇÃO Plasmaférese: Estudo Prospectivo, randomizado, N:137, Cr≥5,8 Ciclofosfamida oral + prednisona: com ou sem Plasmaférese 7 sessões de plasmaférese em 14d Plasmaférese reduziu risco de IRC Dialítica em 3m (de 51% para 31%) Sem aumento de efeitos adversos HAD grave: Repor plasma no final da plasmaférese  Jayne DR. J Am Soc Nephrol 2007

INDUÇÃO Rituximab Estudo prospectivo, randomizado, N:197 Diagnóstico recente (49%) e Recidiva (51%) RTX 375mg/m2 (1xsemana, 4 semanas) + 1 Pulso Metilprednisolona + Prednisona 1mg/kg/d Controle: Ciclofosfamida + Corticóide Sucesso similar a CF na vasculite inicial Sucesso superior a CF na recidiva Efeitos adversos similares Stone JH. N Engl J Med 2010

INDUÇÃO Rituximab Como usar: Anticorpo monoclonal anti linfócito B CD20+ Como usar: Pré-medicação: Paracetamol, ranitidina, benadryl®, metilprednisolona 100mg Reação anafilática, febre Diluir RTX em SF, concentração <4mg/ml Infundir 50mg/h, aumentar infusão em 50mg/h a cada 30min, até 400mg/h www.medscape.com

CI: alergia ao remédio, leucócitos <1000, infecção ativa, gestação INDUÇÃO Rituximab CI: alergia ao remédio, leucócitos <1000, infecção ativa, gestação Profilaxia de pneumocistose Efeitos Adversos: Hipotensão leve, febre, Leucopenia, plaquetopenia, Arritmia grave, congestão grave, Stevens-Johson www.medscape.com

INDUÇÃO MTX Dose inicial 0,2mg/kg/semana (Máximo 15mg) Aumento de 2,5mg/semana Dose máxima 25mg/semana Doença leve, sem lesão renal Associação com Bactrim® (atenção para pancitopenia) Folato 1mg/d Stone JH. UpToDate 2011

Tto de resistentes à Ciclofosfamida TRATAMENTO DA VAA Tto de Indução Tto de Manutenção AZA, MTX, MMF: 2a linha Rituximab: bons resultados, porém poucos estudos Tto de Recidiva Tto de resistentes à Ciclofosfamida

Estudo Prospectivo, Randomizado, N:155, MANUTENÇÃO Após remissão: Azatioprina: 2mg/kg/dia, 12m, Estudo Prospectivo, Randomizado, N:155, Comparou AZA versus Ciclofosfamida após remissão da vasculite Recidiva similar entre AZA e CF Efeitos adversos similares entre AZA e CF Jayne D. N Engl J Med 2003

Duração da fase de manutenção 1 ano? 2 anos? 3 anos? Indefinidamente? Risco de recidiva (0,4%/mês a 4,3%/mês) ANCA-PR3, lesão de VAS, pulmão, recidiva prévia Alto risco de recidiva AZA 2,0mg/kg/d no 1o ano AZA 1,5mg/kg/d no 2o ano AZA 1,0mg/kg/d indefinidamente Stone JH. UpToDate 2011

MANUTENÇÃO Após remissão: MTX: 20-25mg/semana, mínimo de 24m, Limitação: ClCr >50, Sem acometimento renal prévio Manter Folato 1mg/d 2a linha: MMF (benefício < AZA) No futuro: Rituximab? Recidiva em uso de AZA Jayne D. N Engl J Med 2003

Tto de resistentes à Ciclofosfamida TRATAMENTO DA VAA Tto de Indução Tto de Manutenção Tto de Recidiva Grave: CF, Rituximab, MMF Leve: ajuste do tto de manutenção Tto de resistentes à Ciclofosfamida

Recidiva em uso de tto de manutenção ou não Hematúria glomerular, lesão pulmonar, ocular, sinusite, neurite, etc Gravidade da recidiva Recidiva em uso de tto de manutenção ou não Hematúria glomerular Lesão pulmonar HAD Recidiva Leve Sem piora da Cr Pequena Não Recidiva Grave Com piora da Cr Extensa Sim Stone JH. UpToDate 2011

Recidiva leve em tto de manutenção Aumento da dose de manutenção Recidiva leve após suspensão da manutenção Retorno da medicação de manutenção Stone JH. UpToDate 2011

Recidiva grave em tto de manutenção Nova indução Ciclofosfamida Rituximab (2 ciclos prévios de CF) MMF: 2a linha Manutenção com droga diferente AZA Rituximab: bons resultados, porém poucos estudos Stone JH. N Engl J Med 2010

Recidiva grave após suspensão da manutenção Nova indução Ciclofosfamida Rituximab (2 ciclos prévios de CF) MMF: 2a linha Manutenção com mesma droga 2 anos? Indefinidamente? Stone JH. N Engl J Med 2010

Tto de resistentes à Ciclofosfamida TRATAMENTO DA VAA Tto de Indução Tto de Manutenção Tto de Recidiva Tto de resistentes à Ciclofosfamida Rituximab MMF: 2a linha

REFRATÁRIO À CICLOFOSFAMIDA Definição: Atividade de doença após 1-2m de CF Hematúria glomerular com piora de Cr Outras atividades (pulmão, olho, pele, etc) Excluir: infecção, má adesão ao tto, toxicidade medicamentosa Risco: Mulher, >65a, Cr inicial >5 Rituximab MMF: 2a linha (500-1500mg 2xd) Jones RB. Arthritis Rheum 2009

REFRATÁRIO À CICLOFOSFAMIDA Estudo Retrospectivo, 4 centros Reino Unido N:65, idade 7-77a, Rituximab, Seguimento 6-55m Remissão: 98%, em 1-5m após RTX Recidiva: 57%, em 4-37m após RTX, Nova resposta ao RTX: 84%, nova remissão em 1-4m após RTX 1 centro, 15 pactes: RTX 6/6m (de rotina) Recidiva 0%, seguimento médio 11m BOA perspectiva como droga de indução e de manutenção Jones RB. Arthritis Rheum 2009

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