FARMACODINÂMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS

FARMACODINÂMICA Avalia os efeitos biológicos e terapêuticos das drogas e seus mecanismos de ação. Além de pesquisar os efeitos tóxicos; adversos; tecidos atingidos e sistema metabólico.

FARMACODINÂMICA Estudo das interações fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma série de eventos, resultam numa resposta farmacológica.

Tipos de ações das drogas Classificação segundo Krantz e Carr 1- Estimulação: provocam aumento da atividade das células atingidas. Ex: cafeína – aumenta atividade cerebral

Classificação segundo Krantz e Carr 2- Depressão: provoca diminuição da atividade da célula atingida pela droga. Ex: barbituricos – deprimem o S N

Classificação segundo Krantz e Carr 3- Irritação: A droga atua sobre a nutrição, crescimento e morfologia dos tecidos vivos. Ex: Purgativos: irritam as células da mucos intestinal, estimulando o peristaltismo e provocando a evacuação.

Classificação segundo Krantz e Carr 4- Antiinfecção: Destinam-se a destruição ou neutralização de organismos patógenos, do tipo bactérias, fungos e vírus.. Ex: Antibióticos - Azitromicina

Classificação segundo Krantz e Carr 5- Reposição: Terapia de substituição – hormônios naturais ou sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência. Ex: T3 e T4.

As drogas não criam funções dos órgãos ou sistemas sobre as quais atuam, elas apenas modificam as funções preexistentes.

Fatores determinantes das ações e efeitos das drogas A- Da administração - vias; dose e regime posológico; F. F.; fatores farmacêuticos de produção

Fatores determinantes das ações e feitos das drogas B- Da disposição distribuição; metabolização; excreção C- Farmacodinâmicos - [ ] da droga; efeitos competitivos; interação droga-receptor; mecanismo de ação; toxicologia; efeito sobre a química corpórea.

Fatores determinantes das ações e feitos das drogas D- Fatores clínicos Variáveis ambientais; falta de precisão no diagnósticos; efeito psicológico; doença simultânea; recaídas; interações entre as drogas; erros nos ensaios clínicos das drogas.

Fatores determinantes das ações e feitos das drogas D- Fatores Fisiológicos raça; sexo; idade; peso e superfície corporal; posição do corpo; pH urinário; taxa fluxo urinário; farmacogenética; gravidez; menopausa; estado de nutrição; estado patológico; velocidade de fluxo sanguíneo; cronofarmacologia; efeitos placebos e inesperados

* Alto grau especificidade - antiparasitários Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação com componentes macromoleculares do organismo ERLICH e LANGLEY * Alto grau especificidade - antiparasitários * Capacidade inibir a contração músculo esquelético - curares  Criou-se o termo RECEPTOR

RECEPTOR Componente do organismo com o qual o agente químico deve interagir para produzir seus efeitos.

Compõem a classe mais importante de receptores de drogas PROTEÍNAS Compõem a classe mais importante de receptores de drogas * Proteínas Alvo * Especificidade Recíproca * Locais Moleculares Favoráveis

PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AÇÃO DE DROGAS * Canais Iônicos * Enzimas * Moléculas Transportadoras * Receptores (receptores para ligantes reguladores endógenos)

CANAIS IÔNICOS Operados pelo Ligante Envolvendo Proteína G * Ação indireta sobre o canal ÍONS ÍONS G Operados pelo Ligante Envolvendo Proteína G

CANAIS IÔNICOS * Ação direta sobre o canal Bloqueadoras Moduladoras

ENZIMAS

ENZIMAS - Droga = substrato análogo Ligação com a enzima  REVERSÍVEL * Competitivos - Droga = substrato análogo Ligação com a enzima  REVERSÍVEL IRREVERSÍVEL

ENZIMAS - Substrato Falso DOPA  DA  NA MetilDOPA  MetilDA  MetilNA * Alostéricos (não-competitivos) - Substrato Falso DOPA  DA  NA MetilDOPA  MetilDA  MetilNA  Falso NT DD DH

ENZIMAS - Pró-Drogas Enalapril  Enalaprilato * Alostéricos (não-competitivos) - Pró-Drogas Enalapril  Enalaprilato DD DH

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS * Moléculas Polares * Bloqueio do Sistema de Transporte Transporte normal ou Transporte bloqueado

RECEPTORES * Trazem sinais de fora para dentro da célula levando à modificações intracelulares, por exemplo, a formação de segundos mensageiros Funções : - acoplamento ao ligante apropriado (domínio de ligação) - propagação do sinal regulador na célula alvo (domínio efetor) Propagação do sinal: - interação do receptor com proteína efetora (sistema receptor-efetor) - ptna efetora : promover a síntese ou liberação de uma outra molécula reguladora intracelular : Segundo mensageiro

Famílias de Receptores * TIPO 1: para NT rápidos - IONOTRÓPICOS - receptores localizados na membrana - acoplados diretamente a um canal iônico Ex.: Receptor Nicotínico da ACh

Estrutura do Receptor Nicotínico da ACh

Famílias de Receptores * TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G - METABOTRÓPICOS - localizados na membrana - ligados à proteína G - efetor: enzima ou canal (acoplados) - para hormônios e transmissores lentos - efeito intermediário Ex.: Receptor Muscarínico da ACh

Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G

Sistemas efetores acoplados a proteína G 1- Adenilato ciclase - AMPc 2- Fosfolipase C - fosfato de inositol 4- Fosfolipase A2 - ácido araquidônico 4- Canais iônicos

GTP e GDP = nucleotídeos de guanina Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP

SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G AGONISTA SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G AGONISTA * Sistema AC/AMPc ADENILATO CICLASE R  GS ADENILATO CICLASE  GTP GTP GDP  GTP ATP GDP AMPc (+) PKA FOSFORILAÇÃO PROTEÍNA OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

R * Sistema PLC/IP3 GS DAG   PKC IP3 (+) PKC IP3 Ca2+ Ca2+ Ca2+  X AGONISTA AGONISTA * Sistema PLC/IP3 R FOSFOLIPASE C FOSFOLIPASE C  GS DAG   GTP PKC IP3 GTP GDP GTP (+) PKC GDP IP3 Ca2+ Ca2+ Ca2+ X DAG = diacetilglicerol IP3 = inositol trifosfato Inativação por desfosforilização

Sistemas efetores acoplados a proteína G Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana ÍONS G

Regulação celular via cAMP Metabolismo energético Divisão e diferenciação celular Transporte de íons proteínas contráteis no músculo liso EX: A liberação de cAMP devido a ativação dos receptores β Adrenérgico ------ativa proteína quinase Que faz com que aumente a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a degradação de glicogênico (convertido em glicose – para abastecer contração muscular).

Receptor Proteína G Enzimas alvo Adenilato ciclase Fosfolipase C Fosfolipase A2 2ºs AMPc IP3 DAG AA mensageiros Proteínas PKA PKC quinases  [Ca2+]i eicosanóides Canais iônicos Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc

Ex.: Fator de crescimento epidermal Famílias de Receptores * TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato ciclase - localizados na membrana - para insulina e fatores de crescimento - efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal

Receptores ligados a tirosina quinase - Medeiam as ações de citocinas, fatores de crescimento, hormônios (insulina) -controlam as funções celulares - crescimento e diferenciação celular, transcrição de genes.

Ex.:Receptor para Glicocorticóides Famílias de Receptores * TIPO 4: regulam transcrição de DNA - citossólicos solúveis ou proteínas intranucleares - para hormônios esteróides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticóides

QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DE GENES Famílias de Receptores  medeiam as ações de hormômios esteróides, tireóideos, vit. D, ácido retinóico  os receptores são proteínas intracelulares monoméricas  ligantes lipofílicos  atuam através da estimulação ou inibição da transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas

Receptores que regulam a transcrição de genes R Núcleo Síntese Síntese de proteínas MEMBRANA NUCLEAR NÚCLEO mRNA

Regulação dos receptores 1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade) Alteração nos receptores: doença Perda de receptores: por exposição prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como broncodilatadores no tratamento da asma. 2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor após redução de um nível crônico de estimulação. Ex : propranolol.

FARMACODINÂMICA Estudo das interações fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma série de eventos, resultam numa resposta farmacológica.