Penicilina e Cefalosporina

Penicilina

Instabilidade da Penicilina (I) O sistema biciclico é composto por 2 anéis um de 4 e outro de 5 membros, pelo que têm uma tensão angular e torsional elevada. O grupo carbonilo é susceptível ao ataque dos nucleófilos, não se comportando como uma amida terciária que é normalmente resistente ao ataque nucleofílico.

Instabilidade da Penicilina (II) O grupo acil participa na abertura do anel de b-lactama. A penicilina tem assim um mecanismo autodestruidor na sua estrutura.

Problemas com as 1as penicilinas São sensíveis ao ácido Não são activas em bactérias gram negativas As bactérias resistentes têm b-lactamases

Desenvolvimento de uma penicilina mais estável Foi colocado um grupo volumoso na cadeia lateral, para desactivar a acção da b-lactamase; surge a metacilina e cloxacilina

Relação estrutura - actividade

Cefalosporinas

Relação estrutura-actividade O anel b-lactama é essencial O ácido caboxilico é necessário na posição 4 O sistema biciclico é essencial A estereoquímica dos grupos laterais e dos anéis é importantes

Sitios da molécula onde é possível alterar Cadeia lateral 7-acilamino Cadeia lateral 3-acetoximetil Substituição na posição 7

Aumento da actividade da Penicilina e cefalosporina Uso do ácido clavulânico: bloqueia a acção das b-lactamases.

Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (I) Inibem a síntese da parede celular das bactérias, ao inibir a transpeptidase. Essa inibição faz-se ao ligar-se irreversivelmente ao resíduo de serina daquela enzima; O peptidoglicano, por vezes denominado mureína, é um heteropolissacarídeo ligado a péptidos presente na parede celular de procariontes. É formado por dois tipos de açúcares (o ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina) e alguns aminoácidos. O peptidoglicano é a estrutura que confere rigidez à parede celular de bactérias, determina a forma da bactéria e a protege da lise osmótica, quando em meio hipotônico. Estrutura O ácido N-acetilmurâmico e a N-acetilglucosamina estão ligados entre si por uma ligação glicosídica. Por sua vez, oligopéptidos ligam moléculas de ácido N- acetilmurâmico entre si. Estes oligopéptidos possuem tanto L- como D-aminoácidos, uma situação invulgarmente encontrada na Natureza. Em consequência das ligações que ocorrem entre as cadeias de glicano e de aminoácidos, a molécula do peptidoglicano possui a forma de uma rede. Nas bactérias Gram-negativas e cianobactérias, o peptidoglicano possui as extremidades livres do ácido N-acetilmurâmico ligadas a oligopeptídeos, em que o peptídeo terminal é a D-alanina, embora possam estar presentes outros aminoácidos como isómeros "D". As bactérias Gram-positivas possuem também um pentapéptido de glicina, inexistente nas Gram-negativas. O posicionamento da camada de peptidoglicano varia com o tipo de procarionte: em bactérias Gram-negativas, o peptidoglicano situa-se entre a membrana interior e a membrana exterior da bactéria; em bactérias Gram-positivas, não existe membrana exterior, cumprindo o peptidoglicano esta função e tendo em geral uma espessura superior à encontrada em bactérias Gram-negativas

Modo de acção das penicilinas e cefalosporinas (II)

Agentes antimicrobianos que bloqueiam a síntese proteica Tetraciclinas Cloranfenicol Eritromicina

Tetraciclinas Clorotetraciclina (aureomicina): inibe a síntese proteica ao ligar-se à subunidade 30S do ribossoma, evitando a ligação do aminoacil - RNAt

Cloranfenicol Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e actua inibindo o movimento do ribossoma ao longo do RNAm. Activo contra a tifóide mas é relativamente tóxico.

Eritromicina É um macrolido. Liga-se à subunidade 50S do ribossoma e previne a translocação dos grupos peptidil Ester

Quinolonas e fluoroquinolonas Aminoacridines Agentes antibacterianos que actuam na transcrição e replicação do ácido nucleico Quinolonas e fluoroquinolonas Aminoacridines

Quinolonas e fluoroquinolonas Liga-se à DNA girase e evita o enrolamento do DNA evitando a formação da estrutura terciária. Têm um espectro de actividade e são úteis contra os organismos resistentes

Aminoacridines Tem vindo a ser substituído devido à sua toxicidade

Agentes antimicobacterial Compostos usados contra o agente causador da tuberculose o Mycobacterium. Estes microorganismos tem uma parede complexa, e estes antibióticos são usados para bloquear a sua biossíntese. Os medicamentos usados são: Pirazinamida Isoniazida Etambutol

FIM