Carlos Augusto Cerati de Moraes 4 ano Medicina - FAMEMA ANTICONVULSIVANTES Carlos Augusto Cerati de Moraes 4 ano Medicina - FAMEMA

Terminologia Crise epiléptica / “convulsão”: alteração transitória do comportamento decorrente do disparo rítmico, sincrônico e desordenado de populações de neurônios cerebrais. Epilepsia: distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível das crises epilépticas Síndrome epiléptica: distúrbio epiléptico caracterizado pela presença de sinais e sintomas que usualmente aparecem em conjunto

Crises Epiléticas Parciais: começam focalmente em uma área do cortex Generalizadas: envolvem ambos os hemisférios difusamente desde o início.

Parciais Simples: preservação de consciência, diversas manifestações determinadas pela região do córtex ativadas pela crise, durante 20 a 60s. Complexas: comprometimento da consciência, movimentos despropositados (contorçao das mãos), durando 30s a 2min. Com crise generalizada secundária: início parcial que evolui para uma crise tônico-clônica, durando 1 a 2min.

Generalizadas Ausência: início abrupto de perda de consciência associado a olhar fixo e interrupção da atividade durando 5 a 30s. Mioclônicas: contração breve, semelhante a choques durando 1 a 5 s. Tônico-clônicas: perda da consciência e período de contrações persistentes dos músculos seguidas por períodos de contração alternados com períodos de relaxamento, durando 1 a 2min.

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas Epilepsias – distúrbios da excitabilidade neuronal Equilíbrio da função sináptica: (exicitação) Glutamato (inibição) GABA

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas – CRISES PARCIAIS Crise epiléptica – desequilíbrio sináptico levando neurônios a sofrerem despolarização em altas frequências: O uso de substâncias que aumentassem o período refratário (inativação) dos canais de Na+ diminuiria a capacidade do neurônio de disparar em altas frequências

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas Portão de inativação

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas GABA – receptor pós-sináptico GABAa: inibição pós-sináptica por aumento de fluxo de íons Cl- para a célula, gerando hiperpolarização

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas – CRISES GENERALIZADAS Crises de ausência: envolvimento talâmico (disparo recíproco entre tálamo e córtex cerebral) Descargas espiculares bilaterais sincrônicas de 3Hz – propriedade talâmica de gerar corrente de Ca 2+ regulada por voltagem, a corrente de baixo limiar (corrente T)

Natureza e mecanismo das Crises Epilépticas

Classes de medicamentos Hidantoínas Barbitúrico Imunoestilbenos Succinimidas Ácido valpróico Benzodiazepínicos Outros anticonvulsivantes

Hidantoínas Fenitoína: Eficaz contra crises parciais e generalizadas, mas não contra as crises de ausência. Bloqueio uso-dependente da função dos canais de sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam as células que estão disparando repetitivamente)

FenitoÍna Administração VO: liberação rápida ou prolongada (1 dose/dia) Liga-se intensamente as proteinas séricas (albumina) Meia-vida: 6 a 24 h Metabolizada no reticulo endoplasmático hepático (CYP2C9/10 E CYP2C19), o principal metabólito é inativo e o metabolismo é saturável Inibe a metabolização da varfarina

FenitoÍna Toxicidade depende da via de administração, da dose e do tempo de exposição: efeitos cérebro-vestibulares, alteração comportamental, gastrintestinais, aumenta a frequência de convulsões, anemia megaloblástica, Síndrome de Stevens-Johnson, aumento do metabolismo de vitamina K, neutropenia, leucopenia, linfadenopatia, hiperplasia gengival e osteomalácia

Barbitúricos Fenobarbital 1º anticonvulsivante orgânico eficaz Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABAa Absorção oral completa, mas lenta 40% liga-se as proteínas plasmáticas

Fenobarbital 25% tem excreção renal e 75% inativado por enzimas microssômicas hepáticas Meia-vida: > 60 h Aumenta a concentração quando usado com ácido valpróico Toxicidade relativamente baixa: sedação, nistagmo e ataxia. Crianças: hiperatividade e irritabilidade. Idosos: agitação e confusão.

Imunoestilbenos Carbamazepina Crises tônico-clônicas generalizadas e parciais simples e complexas. Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo, transtornos bipolares. Bloqueio uso-dependente da função dos canais de sódio responsáveis pelo potencial de ação (bloqueiam as células que estão disparando repetitivamente) – semelhante a fenitoína Absorção oral lenta Meia-vida: 12 – 18 h Metabolismo renal e hepático

Carbamazepina Liga-se a proteína plasmática (75%) Distribui-se em todos os tecidos (LCR) Metabolismo inibido por: propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, isoniazida Toxicidade aguda: coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória Toxicidade a longo prazo: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia, visão turva. Efeitos adversos: náusea, êmese, toxicidade hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade

Imunoestilbenos Oxcarbazepina É um cetoanálogo da carbamazepina Monoterapia ou terapia adjuvante das crises parciais em adultos ou terapia adjuvante das crises parciais em crianças de 4 a 16 anos Excreção renal Mecanismo de ação semelhante à carbamazepina

Succinimidas Etossuximida É um agente primário no tratamento das crises de ausência, pode exacerbar outras formas Bloqueia os canais de Ca do tipo T (acredita-se ter papel na descarga rítmica associada as crises de ausência) Absorção completa, [LCR] = [plasmática] 25% excreção renal e 75% metabolizado por enzimas microssomais hepáticas Meia-vida: adulto 40-50h e criança 30h

Etossuximida Dose inicial: crianças de 3-6 anos 250 mg e crianças maiores e adultos 500 mg Dose manutenção: 20 mg/kg/dia Toxicidade: gastrintestinal, SNC, parkinsonismo, fotofobia, efeitos comportamentais, reações cutâneas (SD. Stevens-Johnson), LES, pancitopenia, leucopenia, eosinofília

Ácido valpróico Crise de ausência, mioclônicas, parciais e tônico- clônicas. Aumenta o GABA no cérebro (inibição da GABA transaminase) e tem pequeno efeito sobre os canais T Absorvido rápido e completamente por VO Meia-vida: 12 - 15 h (reduzida se usada com outro antiepilético)

Ácido valpróico Dose diária: 15mg/kg, dose máxima: 60mg/kg Relativamente livre de efeitos indesejáveis (gastrintestinais transitórios, SNC responde a redução da dose, exantema, alopecia, aumento do apetite, aumenta transaminases hepáticas)

Benzodiazepínicos - Potencializa a ação do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABAa Diazepam EV Estado de mal epiléptico (curta duração) Meia-vida: 3 h – eliminação – 48 h Age rapidamente, se distribuindo pelos tecidos, portanto sua ação se reduz muito. Não é útil como agente oral no tratamento dos distúrbios epilépticos

Benzodiazepínicos Clonazepam: Crises de ausência e mioclônias em crianças Metabolizado por redução do grupo nitrito para produzir derivados 7-amino inativos Meia-vida: 1 dia, tolerância em 1-6 meses de uso Sonolência, letargia, disartria,, hipotonia, tontura (ocorre tolerância com tratamento continuado), perturbações comportamentais Incoordenação muscular a ataxia às vezes exigem suspensão do fármaco Suspensão abrupta pode preciptar estado de mal epiléptico

Benzodiazepínicos Lorazepam: - 1mg a 4mg/ dia VO Meia-vida: 14 h Toxicidade: sonolência, ataxia, confusão

Outros Anticonvulsivantes Gabapentina: Molécula de GABA ligada a anel ciclo hexano lipofílico (lipossolúvel – facilita a passagem da barreira hemato-encefálica); Efeito agonista de receptor GABAa e de secreção não vesiculosa de GABA por mecanismo incompreendido

Gabapentina Absorvida após administração oral / excretada inalterada na urina / meia-vida de 5-9 horas; Utilizada em associação para tratamento de crises focais sem generalização secundária; 900-1800mg/dia em três doses / início do tratamento com 300mg/dia com acréscimo progressivo até dose terapêutica

Outros Anticonvulsivantes Lamotrigina: Retarda a recuperação da inativação dos canais de Na+ recombinantes; Eficaz num espectro mais amplo de crises epilépticas do que a fenitoína e carbamazepina – sugere que tenha outras acões, como inibição de glutamato, ainda mal compreendido

Lamotrigina Totalmente absorvida no TGI; Meia-vida plasmática de 24-35 horas; Monoterapia / adjuvante terapêutico em crises tônico-clônicas e focais secundariamente generalizadas. Efeitos adversos: ataxia, vertigem, diplopia, náusea

Outros Anticonvulsivantes Felbamato: suspenso pela FDA e laboratório responsável por associação com anemia aplásica; Levitiracetam: mecanismo desconhecido, inibe crises parciais e tônico-clônicas.; Tiagabina: inibidor da recaptação de GABA pelo GAT1, inibe crises parciais e tônico-clônicas

Outros Anticonvulsivantes Topiramato: Reduz as correntes de Na+ das células cerebelares, potencialização do efeito de receptores GABAa e limitação da ativação de receptores de glutamato; Usado contra epilepsia parcial e generalizada. Evidências têm apontado eficácia contra espasmos infantis; Bem tolerado, podendo apresentar fadiga, sonolência, perda ponderal e nervosismo.

Outros Anticonvulsivantes Zonisamida: Crises parciais refratarias. (NÃO monoterapia) Inibe as correntes de Ca tipo I e prolonga o estado inativado dos canais de Na Geralmente bem tolerada: sonolência, ataxia, anorexia, nervosismo e fadiga Sua concentração é aumentada pela lamotrigina e diminuída pelo fenobarbital, fenitoína e carbamazepina

TIPOS DE EPILEPSIA E SEUS FÁRMACOS

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