Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades Ernesto Antonio Figueiró-Filho Serviço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco

Trombofilias São classificadas em hereditárias ou adquiridas; Deficiências de Antitrombina, Proteína C e Proteína S; Mutações genéticas do Fator V Leiden; Gene G20210A da protombina; Mutação do gene C677T (variante termolábil da enzima metilnotetrahidrofolato redutase); Adquiridas: presença de anticorpos antifosfolípides (anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico); Combinação de Fatores hereditários e adquiridos: Hiper-homocisteínemia; Resistência a Proteína C ativada (RPCA); Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.

Trombofilias e Gestação Elevação dos fatores pró-coagulantes e redução dos fatores anticoagulantes e de fibrinólise. Krabbendam, et al., 2005

Proteína Ca + Proteína S Via Extrinsica Via Intrinsica Contato XII + XI Fator Tecidual + VII VIII + IX V + X Proteína Ca + Proteína S II II ANTITROMBINA Modificado de Berek, 2005.

SÍNDROME DO ANTICORPO ANTI-FOSFOLÍPIDE Diagnóstico Critério clínico Presença de um critério clínico (Trombose / Morbidade Gestacional) Critério laboratorial Presença de um critério laboratorial Positivo com intervalo de 12 sem Miyakis S et al, 2005

TROMBOSE VASCULAR ≥ 1 episódios clínicos de trombose de vaso arterial, venosa ou de pequeno porte, em qualquer tecido ou órgão Confirmado por exames complementares apropriados ou histopatologia Ausência evidências significativas de inflamação em parede do vaso Miyakis S et al, 2005

MORBIDADE GESTACIONAL ≥ 1 morte fetal inexplicável além da 10ª semana, com morfologia fetal normal documentado por ultrassom ou pelo exame direto do feto ≥ 1 parto pré-termo < 34 sem, devido à pré-eclâmpsia e eclâmpsia grave, ou reconhecida características de insuficiência placentária (RCIU) ≥ 3 ​​abortos espontâneos consecutivos antes da 10 ª semana, excluídas causas maternas e fetais Miyakis S et al, 2005

CRITÉRIOS LABORATORIAIS Anticoagulante lúpico Detectado de acordo com as diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia Anticorpo anticardiolipina IgG / IgM Título médio ou alto (> 40 GPL ou MPL, ou Percentil> 99) - ELISA Anti-β2 glicoproteína IgG/IgM Título > percentil 99 - ELISA Miyakis S et al, 2005

MECANISMO MORBIDADE OBSTÉTRICA na SAAF Trombose tecido placentário Inflamação aguda Inibição da diferenciação do sincício trofoblasto Indução de células deciduais fenótipo inflamatório Ativação do complemento Apoptose embrionária e / ou placentária Meroni et al., 2011

Estudos Recentes (14) 6 Evidência “A” 8 Evidência “B” 2000-2009

B Kupferminc et al., 2000 63 gestantes com pré-eclâmpsia severa; 126 gestantes controles Sugere-se a investigação de rotina para trombofilias devido à altas taxas de trombofilias hereditárias; B

Tranquilli, et al., 2004 31 pacientes com eventos adversos na gestação (Síndrome HELLP, DPP e morte fetal intra-uterina); 12 pacientes normais (grupo controle); Ocorrência de fatores para trombofilia = maior risco de eventos adversos na gestação; B

Noble et al., 2005 Noble, et al., 2005 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípides 25 gestantes tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia; 25 gestantes tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia; Conclusão: A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não fracionada; B

A Robertson et al., 2006. Metanálise; 25 estudos; 11.183 gestantes com pré-eclâmpsia A

Risco de Pré-eclâmpsia Pré-eclâmpsia/1000 gestações Robertson et al., 2006. Trombofilia Risco de Pré-eclâmpsia OR (95% IC) Pré-eclâmpsia/1000 gestações Anticorpo anticardiolipina 2,73 (1,65-4,51) 3 Anticoagulante lúpico 1,45 (0,76-2,75) 1 Deficiência de Antitrombina 3,89 (0,16-97,19) 4 Deficiência de Proteína C 5,15 (0,26-102,22) 5 Deficiência de Proteína S 2,93 (0,76-10,57) Fator V Leiden +/- 2,19 (1,46-3,27) 2 Fator V Leiden +/+ 1,67 (0,44-7,86) Hiperhomocisteinemia 3,49 (1,21-10,11) A 15

Mezzesimi, et al., 2007. Grupo de estudo (sangramento entre 8 e 12 semanas): 32 pacientes – gestação a termo; 45 pacientes – perda fetal; Grupo Controle – 15 pacientes; Conclusão: Presença de anti-2 glicoproteína I - risco aumentado para perdas fetais; B

A Dusse, et al., 2007. Mulheres Brasileiras; 30 pacientes com pré-eclâmpsia severa – Grupo de estudo; 83 pacientes normais – Grupo controle; Conclui: Sem relação entre mutações no gene do Fator V Leiden, gene da protrombina e metilenotetrahidrofolato redutase, e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave; A

Figueiró-Filho & Oliveira, 2007. B

A Vora, et al., 2008. Grupo de estudo: 162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre); 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3° trimestre); 126 pacientes com perdas precoces e tardias; Grupo Controle – 100 pacientes normais; Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico – mais efetivos na detecção de anticorpo antifosfolípide; anti-2 glicoproteína I, anti-anexina V – exames complementares; A

B Badawy et al., 2008 340 gestantes com perdas fetais Grupo A - 170 gestantes tratadas com enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo B - 170 gestantes tratadas com ácido fólico 0,5 mg/dia; Conclusão: A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais; B

A Fawzy et al., 2008 160 gestantes com abortos de repetição; 57 gestantes – enoxaparina isolada (20mg/dia); 53 gestantes – tratamento combinado com prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia); 50 gestantes – placebo; Conclusão: O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada; A

Facchineti, et al., 2009. 172 mulheres com pré-eclâmpsia em gestação anterior e gestação atual; É aconselhável a pesquisa de trombofilias em pacientes com histórico de pré-eclâmpsia; B

Facchineti, et al., 2009. B

B Mo et al., 2009 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição; Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Inicio após 6 semanas de gestação; Conclusão: baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição; B

A Khan et al., 2009. 113 pacientes com pré-eclâmpsia; 443 pacientes controles Não encontrou evidências de que trombofilias hereditárias aumentem o risco para pré-eclâmpsia. A

A Pabinger, 2009. 109 gestantes com pré-eclâmpsia leve; 134 gestantes com pré-eclâmpsia grave; 57 gestantes com HELLP síndrome; 100 gestantes controles (normotensas) Os níveis plasmáticos de anticorpo anticardiolipina e anti-β2 Glicoproteína I não estiveram aumentados nas pacientes com pré-eclâmpsia leve, grave e HELLP síndrome, quando comparadas a gestantes controle. A

Pesquisas conduzidas HU-FAMED-UFMS Figueiró-Filho & Oliveira, Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(11):561-7 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Abril 2008 | vol 36 | nº 4 Figueiró-Filho et al., FEMINA | Janeiro 2007 | vol 35 | nº 1 Figueiró-Filho et al., RBGO | 2011| In press Figueiró-Filho et al., Arch Gyn Obst| 2011 | In press B 27

28 Exames Realizados Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anti-2 Glicoproteína I; Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden; 28

Critérios Inclusão Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica; Pré-eclâmpsia grave anterior; LES. 29

Protocolo de tratamento Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: Enoxaparina 40-80mg/dia; Pacientes com síndrome anticorpos antifosfolípides; AAS 100mg/dia; Prednisona 5-15mg/dia Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia: Ácido fólico 15mg/dia Vitaminas do Complexo B 1 cp/dia

Protocolo de tratamento B

Grupos 84 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo de tratamento; 37 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o protocolo de tratamento; 222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e 84 gestações após o diagnóstico e tratamento;

Diagnóstico e tratamento Obito fetal/perinatal Comparação do número de óbitos fetal e perinatal antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento Diagnóstico e tratamento Obito fetal/perinatal Total SIM NÃO n (%) n(%) ANTES 35 (87,5) 187 (70,3) 222 (72,5) DEPOIS 5 (12,5) 79 (29,7) 84 (27,5) TOTAL 40 (100,0) 266 (100,00) 306 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,03 RR: 2,66 (1,07 <RR< 6,53)

Diagnóstico e tratamento Comparação do número de nascimentos a termo antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento Diagnóstico e tratamento Nascimentos a termo Total SIM NÃO n (%) n(%) ANTES 52 (46,0) 180 (88,1) 222 (72,5) DEPOIS 61 (54,0) 23 (11,9) 84 (27,5) TOTAL 113 (100,0) 193 (100,00) 306 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,001 RR: 0,32 (0,25 <RR< 0,42)

Comparação do número de abortos antes e depois do diagnóstico e tratamento em pacientes que seguiram o protocolo de tratamento Diagnóstico e tratamento Abortos Total SIM NÃO n(%) ANTES 70 (98,6) 152 (64,7) 222 (72,5) DEPOIS 1 (1,4) 83 (35,3) 84 (27,5) TOTAL 71 (100,0) 235 (100,0) 306 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00 RR: 26,49 (3,74 <RR< 187,65)

Teste Exato de Fisher: p=0,02 RR: 0,18 (0,04-0,87) Comparação do número de óbitos fetais/perinatais entre os grupos de pacientes que seguiram e não seguiram o protocolo de tratamento Protocolo de tratamento Óbitos fetais/perinatais Total Sim Não n(%) SIM 2 (28,6) 82 (71,9 ) 84 (69,4) NÃO 5 (71,4) 32 (28,1) 37 (30,6) TOTAL 7 (100,0) 114 (100,0) 121 (100,0) Teste Exato de Fisher: p=0,02 RR: 0,18 (0,04-0,87)

Comparação do número de nascimentos a termo entre os grupos de pacientes que seguiram e não seguiram o protocolo de tratamento Protocolo de tratamento Nascimentos a termo Total SIM NÃO n(%) 61 (82,4) 23 (48,9) 84 (69,4) 13 (17,6) 24 (51,1) 37 (30,6) TOTAL 74 (100,0) 47 (100,0) 121 (100,0) * Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002 RR: 2,07 (1,31 <RR< 12,24)

Comparação do número de abortos entre os grupos de pacientes que seguiram e não seguiram o protocolo de tratamento Protocolo de tratamento Abortos Total SIM NÃO n(%) 1 (6,3) 83 (79,0) 84 (69,4) 15 (93,8) 22 (21,0) 37 (30,6) TOTAL 16 (100,0) 105 (100,0) 121 (100,0) Teste Exato de Fisher: p=0,001 RR: 0,03 (0,00 <RR< 0,21)

Figueiró-Filho et al., 2011, in press B

Figueiró-Filho et al., 2011, in press B

Conclusões O diagnóstico e tratamento - Enoxaparina associada ou não a AAS/Prednisona/Ác Fólico – de gestantes com trombofilias/SAAF: REDUZ as taxas de óbitos fetais/perinatais REDUZ as taxas de prematuridade REDUZ as taxas de abortos de repetição ELEVA as taxas de nascimentos a termo B

Pesquisa conduzida HU-FAMED-UFMS Figueiró-Filho et al., 2011 in press A

Exames Realizados Pesquisa de anticorpos antifosfolípide; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticoagulante lúpico; Anti-2 Glicoproteína I; Pesquisa de trombofilias; Dosagem total de Proteína C; Dosagem total de Proteína S; Dosagem total de Antitrombina; Dosagem total de Homocisteína plasmática; Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;

Grupos 30 pacientes gestantes com pré-eclâmpsia grave em gestação anterior; 30 pacientes com gestação de baixo risco e nenhuma patologia associada;

Trombofilias hereditárias e/ou presença de anticorpos antifosfolípides Associação entre trombofilias hereditárias e/ou presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Trombofilias hereditárias e/ou presença de anticorpos antifosfolípides Grupo PE*1 Grupo Controle2 Total n (%) Presente 18 (60,0) 2 (6,6) 20 (33,3) Ausente 12 (40,0) 28 (93,4) 40 (66,7) 30 (100,0) 60 (100,0) Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00003 RR: 3,00 (1,83<RR<4,92)

Presença de anticorpos antifosfolípides Associação entre presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Presença de anticorpos antifosfolípides Grupo PE*1 Grupo Controle2 Total n (%) Presente 10 (16,7) 0 (0,0) Ausente 20 (33,3) 30 (50,0) 50 (83,3) 60 (100,0) Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,001 RR: 2,50 (1,78 <RR< 3,51)

Trombofilias hereditárias Associação entre trombofilias hereditárias em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Trombofilias hereditárias Grupo PE*1 Grupo Controle2 Total n (%) Presente 13 (21,7) 2 (3,3) 10 (25,0) Ausente 17 (28,3) 28 (45,7) 50 (75,0) 30 (50,0) 60 (100,0) Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002 RR: 2,29 (1,50<RR<3,51)

Grupo PE Grupo CO n % n % 5 2 1 3 11/30 - 16,7 6,6 3,3 10,0 36,7 1 Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos antifosfolípides identificadas de forma isolada em gestantes normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Grupo PE Grupo CO n % n % 5 2 1 3 11/30 - 16,7 6,6 3,3 10,0 36,7 1 2/30 - 3,3 6,6 aCL IgM aCL IgG AL Anti-β2 GPI Deficiência de PC Deficiência de PS Deficiência de AT Hipermocisteinemia Fator V Leiden heterozigoto homozigoto Total

Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos antifosfolípides identificadas em conjunto em gestantes normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior. Grupo PE Grupo CO n % n % aCL IgG + Deficiência AT AL + Deficiência PS + Deficiência AT + Hiperhomocisteinemia Anti-β2 GPI + Hiperhomocisteinemia Deficiência PC + Deficiência PS Deficiência PS + Deficiência AT Total 1 7/30 3,3 23,3 0/30 -

PROF ERNESTO ANTONIO FIGUEIRÓ-FILHO EMAIL: ernesto.figueiro-filho@ufms.br eafigueiro@uol.com.br FONE: (67) 3042-5005 www.maternalis.com.br

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