DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS Dr Cristiano da Silva Ribas Professor Clínica médica – curso medicina - Universidade Positivo Preceptor residência de clínica médica - Departamento de clínica médica – Hospital Cajuru Chefe Serviço de Emergências clínicas e SSC – Hospital Cajuru

Doença de Crohn Retocolite Ulcerativa

Base Fisiopatológia Resposta inflamatória aberrante Sistema imune da Mucosa contra flora normal

Mecanismo genético Parentes de primeiro grau – risco relativo de 4 a 20 vezes comparado população geral 7% de risco se parente de primeiro grau Gêmeos monozigotos – principalmente em Crohn – 45% risco Padrão não mendeliano Tipo e topografia da doença se repetem na família

Mecanismo genético CARD 15 [caspase activation and recruitment domain] Expresso em macrófagos – receptor que reconhece padrão de lipopolissacarideos de bactérias – apoptose de macrófagos Homozigotos teriam 20 vezes mais chance que de Crohn Somente 20% dos pacientes com Crohn tem essa anomalia

Mecanismo genético Genes implicados: Screening - cromossoma 16 - IBD1 síntese proteína NOD2 ou CARD 15 – Crohn - cromossoma 3, 5, 7, 12 (RCUI) - 18,19 e X.

Mecanismo ambiental AINES – exacerbação da doença Tabaco – protetor RCUI, aumenta risco de Crohn Macrobiota normal é necessária para a ativação da doença – estudo em camungondos Antibioticoterapia de amplo espectro – exacerbação da doença

Mecanismos Fisiopatológicos Membrana epitelial – proteção camada glicopeptídeos: Variações genéticas AINES Estímulo do sistema imune da mucosa por bactérias comensais - Inflamação crônica recorrente Antígenos da dieta Resposta imune adaptativa

Up-regulation Cascata de Inflamação

Autophagy and the Intestinal Epithelium Figure 1. Autophagy and the Intestinal Epithelium. Recent studies have indicated that defects in macroautophagy contribute to Crohn's disease.2,3,4,5 Macroautophagy can sequester cytoplasmic components, including organelles or (as depicted here) an invasive microbe, within double-membrane autophagosomes (Panel A). Fusion with the lysosome allows the breakdown of the cargo and elimination of the pathogen. Through exocytosis of granules, Paneth cells in the crypts of Lieberkuhn secrete antimicrobial peptides and lysozyme, which regulate microbial status in the intestine and protect against pathogenic invasion (Panel B). Studies in mice2,3,4 have indicated that genetic variation in ATG16L1, which was previously associated with Crohn's disease, results in defective autophagy in Paneth cells, a diminution of lysozyme in the intestinal lumen, and an increase in intestinal inflammation. Klionsky D. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMcibr0810347

Retocolite ulcerativa Doença inflamatória crônica da mucosa limitada ao cólon Caracteristicamente envolve o reto e pode se extender simetricamente por todo o cólon 20% terão pancolite

RCUI - Epidemiologia Incidência 2-6/100.000/ano - EUA Prevalência 50-80/100.000 – EUA Faixa etária preferencial de 20 a 40 anos, pode ocorrer em qualquer idade Mais freqüente em mulheres

RCUI - Quadro clínico Diarréia sanguinolenta,tenesmo,mucorréia Dor abdominal, perda de peso,anorexia e náusea Doença leve a moderada: exame normal Doença grave: febre, queda do estado geral , abdomen doloroso

Doença de Crohn Inflamação crônica transmural que pode acometer qualquer segmento do trato digestivo Distribuição assimétrica , segmentar Complicada por fístulas e/ou obstrução

Doença de Crohn Colite somente=15 a 20% Intestino delgado= 80% Perianal e periretal/ reto poupado Histopatologia: granuloma não caseoso patognomônico= 40 a 50% dos casos

Crohn - Epidemiologia Incidência = 5/100.000/ano Prevalência=50/10.000 Doença de adultos jovens, 15 a 30 anos mas pode ocorrer em todas as faixas etárias

Doença de Crohn Inflamatória Obstrutiva Fistulizante Extra-intestinal: cutânea, oral , ocular,articular e hepatobiliar Outras: malabsorção , amiloidose, tromboembolismo

Doença de Crohn Diarréia etiologia multivariada Menos sangue que na RCUI Atraso no diagnóstico – confundido com cólon irritável Cólica abdominal – natureza transmural – estreitamento e estenose Massa palpável, formação de abcesso, fístulas para pele, ureter, bexiga, vagina Úlceras orais, fístulas anorretais

Rectal Crohn's disease complicated by anovaginal fistula Rectal Crohn's disease complicated by anovaginal fistula. A limited water-soluble contrast enema shows a contracted ulcerated rectum (large arrow), with stricture formation involving the distal rectum (smaller arrows). The contrast is seen to fill the vagina (v) via a very low fistula (thin arrows) connecting the anal canal with the posterior margin of the vagina. Vallance, R. An Atlas of Diagnostic Radiology in Gastroenterology. Oxford: Blackwell Science, 1998.

Ileocaecal valve in Crohn's disease Thickened and ulcerated ileocaecal valve in Crohn's Disease Anjan Dhar, Bishop Auckland

Doença de Crohn Manifestações extra-intestinais Colangite esclerosante Uveites Artrites, espodiloartropatias soronegativas Eritema nodoso Anemia perniciosa na doença ileal Risco aumentado de câncer colo-retal – como na RCUI

Erythema nodosum on the legs of a woman with Crohn's disease. Pyoderma gangrenosum in Crohn's disease.

Doença de Crohn Abdome agudo Febre de origem indeterminada Síndrome consuntiva Colonoscopia com biópsia e ileoscopia estudos radiológicos Wireless capsule endoscopy TAC no estudo das complicações como coleção abdominal

Doença de Crohn Colite inespecífica: antineutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA) - RCUI anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) – Crohn Proteína C reativa – Crohn e atividade da doença

Manifestações clínicas

Manifestações clínicas RCUI CROHN

Manifestações clínicas RCUI CROHN

Características endoscópicas das DII Doença de Crohn Reto geralmente poupado Lesões salteadas Úlceras aftosas Padrão “pedra de calçamento” Úlceras lineares ou serpiginosas Fístulas Ulceração do íleo terminal Retocolite ulcerativa Reto envolvido Lesão padrão contínuo Perda do padrão vascular Eritema difuso Granularidade da mucosa Não ocorrem fístulas Íleo terminal

Crohn's disease Crohn's disease of the terminal ileum in an adolescent patient.

OBJETIVOS DO TRATAMENTO 􀁺Induzir remissão 􀁺Manter remissão 􀁺Cicatrizar lesão mucosa 􀁺Prevenir complicações (por ex. fístulas) 􀁺melhorar qualidade de vida 􀁺Reduzir ou eliminar o uso de corticóides 􀁺evitar hospitalização e cirurgia 􀁺Restaurar e manter nutrição Hanauer S, et al. Am J Gastroenterol. 2001;96:635.

Derivados do Ácido 5 aminossalicílico Base do tratamento DII leve a moderada Bloqueio produção de prostaglandinas e leucotrienos Pacientes com doença de cólon distal – supositório ou enema Mesalazina – não é absorvida pelo delgado – apropiado para cólon sulfasalazina, olsalazina, balsalazida Formulações Tópicas ou combinadas com vo para cólon esquerdo Tratamento de Manutenção na RCUI

Corticóides Quando Derivados do Ácido 5 aminossalicílico não são adequados Tópicos – hidrocortisona – proctite ulcerativa e colite ulcerativa distal. Prednisona oral – fomas severas da RCUI e na doença de Crohn, até 60mg dia Via endovenosa – internados – crise aguda – resposta efetiva em 10 dias

Corticóides O tempo e dose necessários para controlar descompensação Sem benefício na terapêutica de manutenção Retirada individualizada

Corticóides Sem dúvida efetivos Efeitos colaterais potencialmente graves – tempo e dose Osteoporose induzida por corticóides Diabete melitus e hipertensão arterial Budesonide – forma de liberação ileal – doença de íleo distal e cólon direito-, enema

Agentes imunossupressores e imunomoduladores Pacientes que falham com retirada ou diminuição da dose dos corticóides Falha da retirada por 6 semanas Azatioprina e mercaptopurina (metabólito ativo) Mecanismo de ação desconhecido Supressão de geração de subgrupos de células T – resposta lenta – algumas semanas Não são para controle da doença aguda

Agentes imunossupressores e imunomoduladores Azatioprina e mercaptopurina (metabólito ativo) Supressão da medula óssea Leucócitos a cada 2 a 3 meses Pancreatite e hepatotoxicidade

Agentes imunossupressores e imunomoduladores Metotrexate – manter remissão e Crohn córtico-dependente Semanal 15mg IM, 25mg SC Mecanismo ação desconhecido Semanas para resposta clínica Pneumonite intersticial Fibrose hepática

Agentes imunossupressores e imunomoduladores Ciclosporina RCUI severa em pacientes internados - proctocolectomia Bloqueia ação linfócitos Controle em curto tempo – pós falha de 7 a 10 dias de ctc ev Não se usa geralmente em Crohn, exceto na doença perianal fistulizante

Terapia anti-TNF Infliximab Avanço na terapia Crohn 2 grandes estudos Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405. Cohen RD, Tsang JF, Hanauer SB. Infliximab in Crohn’s disease: first anniversary clinical experience. Am J Gastroenterol 2000;95:3469-77 Resposta em 2 semanas Duração de semanas a 6 meses Incerto em Behcet e RCUI

Terapia anti-TNF Infliximab Altíssimo custo Potencial de perda de eficácia Efeitos colaterais graves com relatos de morte: Reação anafilática, reativação de tuberculose e relação duvidosa com linfoma talidomida

Terapia anti-TNF adalimumab – Humira certolizumab pegol – Cimzia Também em casos refratários

Antibióticos e probióticos Antibióticos são eficazes no tratamento de Crohn Metronidazol – fístula perianal + Crohn 750mg 3 vezes ao dia – neurotoxicidade Ciprofloxacin se intolerância Probióticos – evidências positivas

Tratamento adjuvante Agentes anti-diarreicos Nutrição adequada Prevenção de osteoporose

Tratamentos alternativos e promissores em fase de pesquisa talidomida, hormônio crescimento, óleo de peixe, micofenolato mofetil, tacrolimus, dieta elementar, interleucina 10 e 11, anti-interferon, rosiglitazona TOP-DOWN agressivo no início – faltam trabalhos – 2 anos tudo igual

Screening câncer colorretal American College of Gastroenterology - colonoscopia anual após 8-10 anos de doença colectomia total na RCUI se displasia

Pensar nos diagnósticos e nos diagnósticos diferenciais Definir gravidade, localização e complicações Tratar intercorrências Evitar e tratar desnutrição Tratamento baseado em guidelines Screening câncer colorretal Educação do paciente. Associação portadores