Mark William Lopes Epilepsia: uma abordagem clínica e científica.

Epilepsia Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população; Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas; O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada; Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.

Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral. A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio-econômica. Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA

Causas Insulto precipitante inicial

Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido: Insulto neurológico (ex. traumatismo crânio-encefálico, meningite). Crise epiléptica prolongada associada ou não a febre. Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido: Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis.

Epilepsia 20 a 30% não obtém controle satisfatório. 70 a 80% dos casos intratáveis farmacologicamante estão associados a epilepsia do lobo temporal. A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população.

Epilepsia Classificação das Crises Epilépticas Crises Parciais Simples (sem amnésia temporária) Complexa (com amnésia temporária) Crises Generalizadas Convulsivas (tônicas, clônicas e tônico-clônicas) Não convulsivas(do tipo ausência e mioclônicas) Status epilepticus (estado de mal epiléptico) Convulsões generalizadas seguindo-se umas às outras, sem recuperação da consciência (pelo menos 30 min)

Classificação 1- CRISES PARCIAIS – mantém a consciência Simples – sem amnésia temporária B) Complexas – com amnésia temporária

Crises parciais simples

Crises parciais complexas

2- GENERALIZADAS – perda de consciência Tônica-clônica / Tônica Classificação 2- GENERALIZADAS – perda de consciência Tônica-clônica / Tônica Atônica Ausência Mioclônica

Crises generalizadas Não convulsivas AUSÊNCIA Convulsivas

Crises generalizadas Convulsivas

Estado de Mal Epiléptico Definição: crise suficientemente prolongada ou repetitiva para causar uma condição fixa e duradoura Status convulsivo 20-30 min de crises convulsivas contínuas Pelo menos três convulsões em uma hora Crise convulsiva com mais de 5 min de duração

Estado de Mal Epiléptico

Estado de Mal Epiléptico Um a dois minutos Mas quanto dura uma crise convulsiva? Intervalos de 30 min, segundo dados epidemiológicos mostram maior mortalidade Mas a partir de quando teremos um dano neuronal? Outros autores advogam 20 min para definição de Status epilepticus Crises com atividade tônico-clônica maior que 5 min devem ser tratadas com SE.

Epilepsia e risco de morte; Epilepsia e escola; Epilepsia e esportes; Epilepsia – pontos a serem considerados Epilepsia e risco de morte; Epilepsia e escola; Epilepsia e esportes; Epilepsia e adolescência; Epilepsia e trânsito; Epilepsia e trabalho.

Tratamento Objetivo do tratamento – não recorrência de crises convulsivas; Adesão ao tratamento; Fármacos de primeira geração; Fármacos de segunda geração; Utilização de medicamentos genéricos e similares.

Mecanismo de Ação das Drogas Antiepilépticas Aumento da atividade sináptica inibitória; Diminuição da atividade sináptica excitatória; Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica.

Epilepsia – tratamento das crises epilépticas 1 droga: controla 60 a 65% dos casos 2 drogas: 15% de controle 3 drogas: mais 5% dos casos 4 outros tratamentos 80% dos casos

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos FENITOÍNA Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio; Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga; Principais indicações – Todos exceto crises de ausência; Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade.

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos CARBAMAZEPINA Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio; Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga; Principais indicações – Todos exceto crises de ausência, particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na neuralgia do trigêmeo; Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, sedação, visão turva, retenção de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência hepática (rara).

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos VALPROATO Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio; Efeitos sobre a descarga – Desconhecido; Principais indicações – A maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência; Principais efeitos indesejáveis – Em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso, malformações fetais.

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos ETOSSUXIMIDA Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T; Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de “pontas e ondas” talâmica 3/s; Principais indicações – Nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas; Principais efeitos indesejáveis – Náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia.

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos FENOBARBITAL Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?; Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga; Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência; Principais efeitos indesejáveis – Sedação e depressão.

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clobazam, diazepam Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA; Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação; Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. Para controle do estado de mal epiléptico; Principais efeitos indesejáveis – Sedação e síndrome de abstinência.

Estado de Mal Epiléptico Benzodiazepínicos Diazepan (Valium): pode interromper o status rapidamente, mas não deve ser usado isoladamente Sua ação é rápida e fugaz, portanto exige uma droga de ação longa para evitar recorrência Por que? Tratar as crises repetidas com doses repetidas, sem abordar a causa desencadeante e sem adminstração de drogas de longa duração Grande erro na prática médica

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível), DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES. AGENTES MAIS RECENTES – Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina, topiramato.

Quando suspender a medicação ? Epilepsia - tratamento Quando suspender a medicação ? -Após 2 ou mais anos de tratamento; - Recidiva 20 a 40% dos casos; Risco para recidiva: -exame neurológico anormal, deficiência mental; -Número de crises antes do tratamento; -Anormalidade do EEG.

Epilepsia – cirurgia

Epilepsia – outros tratamentos - Estimulação vagal

Justificativa Epilepsia As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo.

Modelos animais para o estudo das epilepsias A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia. Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.

Modelo da Pilocarpina A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos. Pilo 300 mg/kg I.P 45-180 dias 1-3 dias 4-44 dias Agudo Crônico Latente Status epilepticus Normalização comportamental Crises espontâneas recorrentes

Déficit na quantidade de GABA - (mediador químico inibitório); Bases neuroquímicas da epilepsia Déficit na quantidade de GABA - (mediador químico inibitório); Excesso na quantidade de Glutamato - mediador químico excitatório); Alteração no balanço (GABA x Glutamato).

Neurotransmissão Glutamatérgica O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD).

AMPA receptor Entre os alvos em que é bem evidente o papel da sinalização intracelular na modificação sináptica está o receptor glutamatérgico AMPA. P-S818 LTP/ PKC PKC /

R1 R2 R1 R2 R1 R2 LTD LTP Internalização Sinapse PKC, CaMKII e O GNase Ser818 Ser831 Ser845 G G PKA e O GNase PKC, CaMKII e O GNase LTD LTP R1 R2 G Ser818 Ser831 Ser845 R1 R2 P Ser818 Ser831 Ser845 Internalização Sinapse PP1 e OGT

MAPKs

PI3K/AKT A K T A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como FOXO e ativação de NFκB.

Tratamento com Pilocarpina PN45 Pilo 300 mg/kg I.P 45 dias 1-3-12 h 5 dias 12 dias Agudo Crônico Latente Análise das estruturas nos diferentes períodos Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise.

+ Preparação da amostra SDS Sobrenadante Homogenato do tecido AEBSF Aprotinina Bestatina E64 EDTA Leupeptina PMSF NaF Na3VO4 Homogenato do tecido Centrifugação Sobrenadante SDS +

- Eletroforese e Western Blotting + Montagem para eletrotransferência SDS-PAGE (Gel 7,5-15%) - esponja papel filtro gel nitrocelulose + papel filtro esponja MW Imunodetecção 120kDa 120kDa 84kDa 84kDa 52kDa 52kDa Filme 36kDa 36kDa Quimiluminescência Peroxidase 30kDa 30kDa Substrato 22kDa 22kDa Anticorpo Secundário Membrana de nitrocelulose corada com Ponceau Proteína Alvo Anticorpo Primário Nitrocelulose