Update no tratamento avançado: Hormonioterapia ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁS Update no tratamento avançado: Hormonioterapia Ruffo de Freitas Júnior

Conflito de interesses Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK, Amgen, Novartis Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer

Ca mama: Sobrevida vs Ec Veronesi et al, 1995

Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003: Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses) Ext Localizado 1,0 Regionalizado Metástase 0,8 p < 0,001 / Localizada (84,1%) 0,6 0,4 0,2 0,0 0 10 20 30 40 50 60 Meses Nunes et al UFG, 2011 RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003 Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses) RCBP Ext Localizado 1,0 Regional Metástase 0,8 p < 0,001 / Localizada (70,2%) 0,6 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Meses Nunes et al UFG, 2011 RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

História Natural Kennecke H et al. JCO 2010;28:3271-3277

Endocrinoterapia SERMs Tamoxifeno ANTIESTROGÊNICO PURO Raloxifen Fulvestranto Análogos do GnRH Goserelina 2a linha: Efect 1alinha: 025 1a linha HD: First Neoadj: Newest INIB. DA AROMATASE Tipo I Tipo II Exemestane Letrozol Anastrozol RFJr

Quimioterapia citotóxica Outros padrões de metástases Crise visceral Potencialmente hormônio sensível? não sim Pré-menopausa Pós-menopausa Ca avançado Ooforectomia Agonista GnRH Tamoxifen Inibidor Aromatase/ Fulvestranto Resposta sim Tamoxifeno/ Progestágenos não Quimioterapia citotóxica

Discordância entre tu 1ario e recidiva Estudos prospectivos: n=258 BRITS (UK) DESTINY (Can) RP: 28% HER2: 5% Mudança na conduta: 16% Biópsias (NNT): 6,3 Amir et al, ASCO 2010.

Bonneterre et al 2001 Nabholtz et al 2003 Eficácia de IAs de terceira geração vs tamoxifeno em primeira linha em paciente HR+ Bonneterre et al 2001 Nabholtz et al 2003 Mouridsen et al 2003 TTP SG ANA (n=305) 10.7* 40.8 TAM (n=306) 6.4 41.3 LET (n=453) 9.4* 34 TAM (n=454) 6.0 30 One of the non-steroidal third-generation AIs would be the treatment of choice in this setting as they are both superior to tamoxifeno. References Buzdar et al. Cancer 1998; 83: 1142-52. Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3357-3366. Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: 453-61. Kaufmann et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-411. Kaufmann et al. Eur J Cancer 2000; 36 Suppl 4: S86-7. *Diferença significativa Estudo First A F500 TTP 13.1 23.4 TTP = tempo até progressão SG = sobrevida global Bonneterre et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757 Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1684-1689 Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2101-2109 Robertson et al SABCS 2010

Comparação indireta das taxas de benefício clínico em estudos de tratamento de segunda linha Acetato de megestrol 6 40% vs 42% Anastrozol6 Acetato de megestrol5 32% vs 35% Letrozol5 Acetato de megestrol4 30% vs 30% Letrozol4 Acetato de megestrol3 35% vs 37% Exemestano3 Anastrozol2 27% vs 23% Letrozol2 Anastrozol1 Fulvestrant could be a treatment of choice in this setting or a third-generation IA – both appear to similarly effective. References Robertson et al. Cancer 2003; 98: 229-38. Dodwell & Vergote Cancer Treat Rev 2005; 31: 274-82. 41% vs 44% Fulvestranto1 Taxa de BC (RC + RP + DE ≥24 semanas) (%) 1Robertson et al. Cancer 2003; 98: 229–238; 2Rose et al. Eur J Cancer 2003; 39: 2318-2327 3Kaufman et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-1411; 4Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3357-3366 5Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: 453-461; 6Buzdar et al. Cancer 1998; 83: 1142-1152

Opções para endocrinoterapia na doença avançada 1a linha 2a linha 4a linha 3a linha IA não estereoidal Exemestano Fulvestranto Tamoxifeno Exemestano ou Fulvestranto

A combinação fulvestranto mais letrozol é mais ativa do que qualquer dos agentes sozinho em xenoenxertos tumorais Fulvestranto (1mg/dia) Letrozol (10 µg/dia) Fulvestranto (1mg/day) + Letrozol (10 µg/dia) Controle Alteração no volume tumoral médio (%) 800 700 600 500 400 300 200 100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Semanas Brodie et al. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl): 455s-459s

SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

SWOG: 0226 Sobrevida livre de progressão Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

SWOG: 0226 Sobrevida Global Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SWOG 0226 vs FACT SWOG 226 FACT Uso prévio de Tamoxifeno 40% 69% Metástase inicial 39% 7%

Estudo FACE: Benefício clínico Fulvestranto por linha de tratamento endócrino Steger et al, 2005

Sumário de Estudos Clínicos Combinações de agentes hormonais + alvo-dirigidos Câncer de mama avançado (n=4735) Neoadjuvância (n=695) Tamoxifeno ± gefitinibe (n=290) Anastrozol ± gefitinibe (n=174) Letrozol ± trastuzumabe (n=370) Tamoxifeno ± trastuzumabe (n=280) Anastrozol ± trastuzumabe (n=207) Fulvestranto ± trastuzumabe (n=120) Letrozol ± lapatinibe (n=1280) Fulvestranto ± lapatinibe (n=324) Letrozol ± tipifarnibe (n=120) Letrozol ± CCI-779 (n=992) Letrozol ± bevacizumabe (n=378) Letrozol ou anast. ± sorafenibe (n=200) Anastrozol ± gefitinibe (n=206) Gefitinibe ± anastrozol ( n=53) Letrozol ± RAD 001 (n=270) Letrozol ± lapatinibe (n=91) Letrozol ± bevacizumabe (n=75)

Trastuzumabe e Tratamento Endócrino Doença metastática Estratégia de Inibição T+A vs A: Taxa de resposta= 20.3 vs 6.8%; SLP= 4.8 vs 2.4 ms; benefício clínico = 42.7 vs 27.9%. ± Trastuzumabe Anastrozol (n=207) Em andamento Letrozol (n=300) Inibição do receptor do FC ErbB2 (CALGB) Em andamento Tamoxifeno (n=280) Fulvestranto (n=120) (UCLA) Em andamento Resultado positivo num estudo pequeno (TAnDEM)

Fulvestranto mais gefitinibe retarda o aparecimento de resistência nos tumores CF-7 / HER2 in vivo Volume tumoral (mm3) 1400 Estradiol 1200 Fulvestranto Fulvestranto + gefitinibe 1000 800 600 400 200 1 30 60 90 120 150 Dias Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl): 571, abs 247

Fulvestranto e Trastuzumabe Ca mama RE (+), HER2 (+++)

Lapatinibe e Tratamento Endócrino Doença metastática Neoadjuvante Estratégia de Inibição HER2+ e/ou HER1+ (CALGB 40302) Fulvestranto (n=324) Inibição do receptor do FC Letrozol (n=91) ± Lapatinibe ErbB1 ErbB2 + Letrozol (n=1280) Inclui 219 pacientes HER2 +

Ligação “cross-talk” entre as vias de transdução de sinal intracelular Proliferação celular

Estudo BOLERO 2 Mulheres pós-menopáusicas com CMM, refratárias à letrozol ou anastrozol Resposta global 9,5% 0,4% P,0,0001 Beneficio clínico 33,4% 18% P<0,0001 Tempo p/ progres. 10,6m 4,1m P<00001 Baselga J, et al ECCO/ESMO 2011 Abstract: 9LBA.

BOLERO-2: Objetivo primário Tempo livre de progressão

Take Home Messages Para tumores hormonio seniveis metastátios, é posível mudar a história natural da doença A endocrinoterapia sequencial permite prolongar a sobrevida, mantendo a qualidade de vida Na recidiva, sempre que possível, rebiopsiar o sitio metastático. O sequencialemto endócrino deve ser individualizado entre IA e fulvestranto. Associação de drogas parece ser uma ótima avenida nos anos porvir.

Obrigado! Ruffo de Freitas Júnior SBM – Sociedade Brasileira de Mastologia Obrigado! Ruffo de Freitas Júnior