Psicofarmacologia Milena Pereira Pondé Profa. Adjunta EBMSP

Os antidepressivos

Fator neurotrófico derivado do cérebro Stahl, 2000

Stahl, 2000

Hipótese monaminérgica da ação antidepressiva sobre a expressão gênica Stahl, 2000

Inibidores da Monoamino Oxidase - IMAO Efeitos colaterais: hipotensão ortostática, insônia, disfunção sexual Evitar alimentos ricos em tiramina Queijos envelhecidos Vinho tinto Carne defumada - atentar para feijoada Excesso de chocolate, café, abacate, uva passa 15 dias de intervalo para usar outro AD

Quem são? Tranilcipromina Parnat - 10 mg

Antidepressivos tricíclicos Efeitos colaterais - Anticolinérgico Visão turva Boca seca Obstipação

Antidepressivos tricíclicos Efeitos colaterais – Antagonismo alfa1-adrenérgico Tontura Diminui a TA Sonolência

Antidepressivos tricíclicos Efeitos colaterais - Antihistamínico Sonolência Ganho de peso

Antidepressivos Tricíclicos Cardiotoxicidade Em doses elevadas – aumenta intervalo PR Dilata o tempo de condução átrio-ventricular Contra-indicações Glaucoma do ângulo fechado hipertrofia prostática

Quem são? Imipramina Tofranil - 25mg - 75 mg Clomipramina Anafranil - 10 mg - 25 mg - 75 mg Amitriptilina Tryptanol - 25 mg - 75 mg Nortriptilina Pamelor - 10 mg - 25 mg - 50 mg - 75 mg Maprotilina Ludiomil - 25 mg - 75 mg Imipramina (Tofranil), Clomipramina (Anafranil), Amitriptilina (Tryptanol) Nortriptilina (Pamelor) - inibe recaptação de noradrenalina Maproptilina (Ludiomil) - Tetracíclico Inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina - ISRS Vantagens Melhor tolerabilidade Não é letal em overdose Não tem toxicidade cardíaca Maior adesão ao tratamento Problemas Disfunção sexual Nausea Insônia Ansiedade e agitação Diarréia e dor de cabeça

Quem são? Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram Prozac - 20 mg Sertralina Zoloft - 50 mg - 100 mg Paroxetina Aropax - 20 mg Fluvoxamina Luvox - 100 mg Citalopram Cipramil - 20 mg Escitalopram Lexapro – 10 mg

Venlafaxina Desvenlafaxina Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina - ISRSN Venlafaxina Uso em depressão apática com ganho de peso, TAG Problemas: nausea, insônia, agitação, hipertensão Efexor, Venlift Desvenlafaxina Pristiq

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina - ISRSN Duloxetina Efeito em sintomas de dor Efeito na ansiedade Cymbalta

Outros Bupropriona Mirtazapina Sonolência Ganho de peso Bupropriona Efeitos colaterais: agitação, nausea, insônia, convulsões (4/1000) Marketing anti-fumo no Brasil

Uso clínico Depressão Esperar o efeito 2-3 semanas Pânico e ansiedade Serotonérgicos - piora no início Transtorno afetivo bipolar Polo depressivo Depressão pós-psicótica Transtorno obsessivo compulsivo Serotonérgicos

Ansiolíticos

Modulação alostérica GABA/BZD Receptor GABA A Receptor BZD Receptor Flumazenil Receptor barbitúricos Receptor álcool GABA Ômega 1 Ômega 2 Ômega 3

Modulação alostérica GABA/BZD Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl -

Síndrome de abstinência Abstinência do 2o até o 10o dia Tremores, taquicardia, sudorese, espasmos musculares, hipertensão Ansiedade, disforia, hiperacusia Gosto metálico na boca Insônia, agitação, perda de apetite Ideação paranóide, despersonalização Convulsões

Quem são?

Uso clínico Ansiedade Crises de pânico Transtorno de pânico Ansiedade fásica Quadros agudos Transtorno de ansiedade generalizada Crises de pânico Uso agudo Transtorno de pânico Auxiliar Fobia Social Associado a TCC Ansiedade Terapia de primeira linha Ansiedade fásica: uso S/N Quadros agudos: uma a duas semanas Transtorno de ansiedade generalizada: 4 a 6 semanas, retirar nas próximas duas semanas Crises de pânico: BZD Transtorno de pânico Imipramina: começa a melhorar em 4 semanas Nas primeiras duas semanas pode até piorar A partir da 8a semana BZD e TRC são iguais Preferir associar um AD e diminuir o BZD Alprazolam: 1 a 10mg, 3 a 4 vezes ao dia Clonazepam: 1 a 4 mg, 1 a 2 vezes ao dia Fobia Social Alprazolam (Frontal) - melhora pobre com recaída Clonazepam (Rivotril) - 2 a 4 mg Boa taxa de resposta - 78% Baixa taxa de recaída Ainda poucos estudos controlados

Estabilizadores do humor

Estabilizadores do humor Carbonato de lítio Primeira opção Litemia entre 0,6 a 1,2 mEq/l Toxicidade Sedação, diarréia, disartria, tremores, convulsão Tireóide – Aumento TSH, diminuição T3 e T4 Leucocitose, aumento de plaquetas

Estabilizadores do humor Anticonvulsivantes Valproato de sódio Depakene Depakote Carbamazepina Tegretol Oxicarbazepina Trileptal Topiramato Topamax Lamotrigina Lamictal Controlar enzimas hepáticas Risco de ovário policístico Risco de redução de granulócitos Risco de hiponatremia Lesões de pele Rush cutâneo

Anti-psicóticos

Hipótese Dopaminérgica da Esquizofrenia Via mesolímbica hiperativa Vias mesocortical hipoativa Sintomas positivos Sintomas negativos

Fase aguda Escolha da medicação Experiência anterior. Dosagem. 2-4 semanas para resposta inicial. Até seis meses para resposta total. Efeitos terapêuticos máximos e colaterais mínimos. Titular pelos efeitos colaterais e aguardar duas semanas. Escolha da medicação Experiência anterior. Grau de respostas. Perfil de efeitos colaterais. Preferência do paciente. Custo. Dosagem. 2-4 semanas para resposta inicial. Até seis meses para resposta total. Efeitos terapêuticos máximos e colaterais mínimos. Titular pelos efeitos colaterais e aguardar duas semanas

Fase estável Antipsicóticos Reduz a recaída em 30% por ano. Sem AP -> 80% recaída em 5 anos. Dose de manutenção. Limite para SEP. 2ª geração – pode usar doses maiores -> menos recaída. Manutenção contínua da medicação. Menos recaída. Múltiplos surtos ou dois surtos em 5 anos. Pode suspender após um ano de remissão. Reduzir em 10% por mês.

Classificação dos antipsicóticos Antipsicóticos de 1ª geração – típicos Fenotiazinas Alifáticas Clorpromazina Levomepromazina Piperidínicas Tioridazina Piperazinicas Trifluoperazina Flufenazina Butirofenonas Haloperidol S E D A Ç Ã O D O P A M I N

Antipsicóticos de 1ª geração Bloqueio das quatro vias Via mesolímbica Melhora sintomas positivos Via nigroestriatal (SEP) Via mesocortical Sem melhora sintomas negativos Via tuberoinfundubular (inibe liberação de prolactina)

Antipsicóticos de 1ª geração Eficazes para a maioria dos sintomas. Positivos. Alucinações. Falta de cooperação. Hostilidade. Ideação paranóide. Melhora: 60% x 20% placebo. Início de melhora: seis semanas. Negativos. Apatia. Embotamento afetivo. Avolição. This slide is animated. Based on the pioneering work of Dr. Arvid Carlsson and a growing body of evidence, the predominant hypothesis regarding the pathophysiology of schizophrenia is that it is associated with impaired dopamine neurotransmission in the brain.1-3 Four major dopaminergic pathways have been described: • The mesolimbic pathway originates from the midbrain ventral tegmental area and innervates the ventral striatum (nucleus accumbens), olfactory tubercle, and parts of the limbic system. • The mesocortical pathway also originates from the midbrain ventral tegmental area and innervates areas of the frontal cortex. It has been implicated in aspects of learning and memory. • The nigrostriatal pathway is involved in control of movement. • The tuberoinfundibular pathway projects from the hypothalamus to the anterior pituitary gland and controls prolactin secretion. Overactivity of the mesolimbic pathway has been implicated in development of positive symptoms of schizophrenia. The negative and some cognitive symptoms of schizophrenia have been associated with a reduction of dopamine activity in the mesocortical pathways. The overall goal of treatment is to reduce the activity of hyperactive pathways mediating psychosis and to increase the activity of hypoactive pathways that seem to mediate negative and cognitive symptoms, while simultaneously preserving the activity of those pathways that regulate motor movement and prolactin secretion.

Efeitos colaterais Sistema nervoso autônomo Anticolinérgico - muscarínico Levomepromazina, clorpromazina e tioridazina Perda da acomodação visual Boca seca Constipação e dificuldade de urinar Bloqueio alfa 1 adrenérgico Hipotensão ortostática Disfunção erétil e retardo na ejaculação

Efeitos colaterais Sistema neuroendócrino Bloqueio dopaminérgico tuberoinfundibular Hiperprolactinemia Amenorréia Galactorréia Diminuição da libido Infertilidade Bloqueio dopaminérgico meduloperiventricular Aumento do apetite Obesidade

Efeitos colaterais Sistema nervoso central Anticolinérgico muscarínico: Psicose tóxica Bloqueio dos receptores histamínicos: Sedação Convulsões

Efeitos colaterais Distonia aguda Discinesia tardia Efeitos agudo Espasmos musculares do pescoço, faringe e língua Protusão da língua Contraturas musculares em região cervical Atenção para metoclopramida (Plasil) Discinesia tardia Efeito tardio Movimentos bucolinguomastigatórios involuntários e repetitivos. caracterizado por bradicinesia, acatisia, tremores de extermidades, marcha de pequenos passos e robotizada e sinal da roda denteada (à manipulação passiva as articulações respondem com movimentos intermitentes como se fosse uma roda denteada). A distonia aguda, que são espasmos musculares intensos do pescoço, faringe e língua, provocando protusão desta última e constraturas musculares em região cervical é um outro efeito extrapiramidal dos neurolépticos.

Antipsicóticos de 2ª geração Doses eficazes não causam SEP. Antagonismo central com receptores de dopamina e serotanina.

AP – 2a geração Clozapina Risco de agranulocitose Convulsão 3 a 4 % 1 a 2 %, Brasil 0,3% Uso monitorado pelo HMG Convulsão 3 a 4 % Miocardiopatia. Tratamento de discinesia tardia. Pacientes refratários. Reduz ideação e tentativas de suicídio. Hostilidade e agressividade perisistentes. Leponex - 25 e 100 mg. Efeito: 6 a 12 semanas – até 1 ano.

AP – 2a geração Risperidona Melhor ou igual ao haloperidol – sintomas globais. Melhora superior ao haloperidol na neurocognição global (Bilder et al., 2002). Não há evidências de ação direta nos sintomas negativos. Hiperprolactinemia. Hipotensão postural. Maior risco de AVCI em idosos. Risperdal, Zargus – 0,25; 1; 2; 3 mg; solução. A classificação dos neurolépticos é de acordo com a sua estrutura química. As fenotiazinas por exemplo se distinguem entre si em função do radical. No caso das alifáticas esse radical é aberto. Os outros dois o radical é fechado contendo uma piperidina ou uma piperazina

AP – 2a geração Olanzapina Melhor ou igual ao haloperidol – sintomas globais. Não há evidências de ação direta nos sintomas negativos. Eficácia no déficit neurocognitivo superior ao haloperidol (Purdon et al., 2000; Bilder et al., 2002). Melhora de sintomas do humor. Zyprexa – 2,5; 5 e 10 mg. A classificação dos neurolépticos é de acordo com a sua estrutura química. As fenotiazinas por exemplo se distinguem entre si em função do radical. No caso das alifáticas esse radical é aberto. Os outros dois o radical é fechado contendo uma piperidina ou uma piperazina

AP – 2a geração Quetiapina Eficácia semelhante aos AP 1ª geração. Não há evidências de ação direta nos sintomas negativos. Eficácia no déficit neurocognitivo superior ao haloperidol (veligan et al., 2002). Melhora de sintomas depressivos. A classificação dos neurolépticos é de acordo com a sua estrutura química. As fenotiazinas por exemplo se distinguem entre si em função do radical. No caso das alifáticas esse radical é aberto. Os outros dois o radical é fechado contendo uma piperidina ou uma piperazina

AP – 2a geração Ziprasidona Ingestão com alimentos aumenta a absorção. Eficácia semelhante aos AP 1ª geração. Não há evidências de ação direta nos sintomas negativos. Risco de aumento de intervalo QTc. Arritmia ventricular – torsade point. Geodon – 40 e 80mg.

AP – 2a geração Aripiprazol Eficácia semelhante aos AP 1ª geração. Não há evidências de ação direta nos sintomas negativos. Não induz ganho de peso. Casos relatados de reagudização de psicose. Melhora associando 1ª geração. Abilify – 15, 20 e 30 mg. Because of its partial agonist properties, aripiprazole is hypothesized to act as a dopamine system stabilizer; ie, in hyperdopaminergic neuronal states, displacement of dopamine by aripiprazole results in decreased activation of D2 receptors, while if little or no dopamine is present, binding of aripiprazole results in increased activation of D2 receptors. This hypothesis is supported by data from in vivo animal studies. In a rat model of schizophrenia, a dopamine agonist, apomorphine, causes stereotypy. Administration of aripiprazole blocks this activity of apomorphine and therefore acts as an antagonist. In an animal model of dopaminergic hypoactivity, aripiprazole acts as a dopamine agonist. When rats are treated with reserpine, synthesis of the dopamine precursor L-DOPA is increased. This increased activity of dopamine synthesis pathways is blocked by aripiprazole via stimulation of presynaptic dopamine receptors.

Doses Medicamento Dose Meia vida Clorpromazina 300 a 1000 6 Flufenazina 5 a 20 33 Tioridazina 300 a 800 24 Trifluoperazina 15 a 50 Haloperidol 21 Aripiprazol 10 a 30 75 Clozapina 150 a 600 12 Olanzapina Quetiapina Risperidona 2 a 8 Ziprasidona 120 a 200 7

Eletroconvulsoterapia Indicações Depressão grave com risco de suicídio Depressão refratária Esquizofrenia refratária Esquizofrenia catatônica Contra-indicações Infarto recente. Cardiopatia grave. Hipertensão intracraniana.

Estimulação magnética transcraniana Indicação Depressões

Psicocirurgia Agressividade refratária TOC refratário Depressão refratária Manuela G. Lima – 9977-1254 Milena Pondé – 8882-2505, milenaponde@bahiana.edu.br Esdras Moreira – 9988-5788