Manejo das Doenças cardiovasculares na DRD Maria Eugênia F Canziani UNIFESP

DCV vs. DRC OMS DM – 217 milhões em 2005  366 milhões em 2030 “epidemia mundial de síndrome metabólica e DM”  Maior prevalência de DM  alta morbidade e mortalidade – aterosclerose - Dça coronariana - Ac. vascular cerebral - Dça arterial periférica Diabetes Care 2004, 27: 1047 NEJM 1998, 339:229

DCV vs. DRC Doenças Cardiovasculares 80% causas de óbito de pac. DM tipo 2 Estudos epidemiológicos - DM vs. nDM  2 – 4 X risco DCV ( 12 X DM I) Framingham Heart Study  2 – 10 X risco - Dça coronariana, AVC, ICC, óbito DCV  Doença Renal Crônica Diabetes Care 1979, 2: 120 NEJM 1998, 339:229 AJKD 2005, 45:S1 USRDS 2005

DCV vs. DRC  7582 HA +DM projeto italiano  risco de HVE  23% para cada  21mL/min TFG

DCV vs. DRC USRDS – 1995 a 1999, n= 373.539 pac. início – diálise 38,4% HA+DM / 11,4% DM / 37,4% HA / 12,8% nada Odds ratio

DCV vs. DRC  7788 pac ICC – 987 pares DRC vs. DRC + DM

Diabetes DRC DCV  Mortalidade

DCV vs. DRC Patogênese da hiperglicemia induzindo disfunção endotelial Hiperglicemia Ativação PKC Oxidação glicose Formação AGEs Ativação via poliol Metab. Ac. araquidônico Atividade antiox.  Estresse oxidativo Disfunção endotelial Vasc Health and Risk Management 2007; 3(6):853

DCV vs. DRC disfunção endotelial  placa aterosclerótica  Evento Isquêmico New Engl J Med 1999 340(2):115

 Precoce e qualitativa 87%  Sobrepeso e obesidade (IMC>25) 53% DCV vs. DRC  Perfil lipídico (n=96) Colesterol (mg/dl) 202 120 – 357 51% > 200 HDL (mg/dl) 49 29 – 114 23% < 40 LDL (mg/dl) 111 15 – 251 65% > 100 TG (mg/dl) 146 38 – 1104 47% > 150  Precoce e qualitativa 87%  Sobrepeso e obesidade (IMC>25) 53% Tomiyama C, Canziani ME

DCV vs. DRC Síndrome Metabólica Obesidade central Pop. Geral  DCV e mortalidade associação com dislipidemia  tecido adiposo produz TNF,IL6 e IL1 Endocrin 2003, 144:2195 J. Clin. Investig, 112: 1785-1788, 2003.

DCV vs. DRC ADIPONECTINA DRC  Inflamação + disfunção endotelial

DCV vs. DRC  Calcificação coronariana e adipocinas ? 123 pacientes em conservador  correlação com a gordura visceral medida pela CT Fatores de risco DCV (lípides, HOMA, PCR)  Calcificação coronariana e adipocinas ? Am J Kidney Dis, 2008

DCV vs. DRC Diabetes DRC DCV

DCV vs. DRC Não tradicionais (relac. uremia)  Doença Cardiovascular  Eritropoietina Anemia  Doença Cardiovascular Inflamação IL-6, TNFα, CRP, oxLDL  Secreção Renina Hipertensão  P,  1,25(OH) vitD Alteração do Metabolismo Mineral Osteodistrofia

DCV vs. DRC

DCV vs. DRC Inflamação Uremia Cél. Inflamatória Parede vascular Doença renal crônica Estresse oxidativo Acúmulo de citocinas Acúmulo de AGE Infecções crônicas Sobrecarga de volume e HAS Toxicidade urêmica Mediadores Inflamatórios Citocinas Fatores de crescimento Metaloproteinases Pró-coagulantes Transcrição Genes inflamatórios Aterosclerose Oxidação do LDL Migração de leucócitos Inflamação Proliferação de céls. Musc. Calcificação vascular ( fetuina) Sinais de ativação TNF-α, IL-1 Oxidantes AGE/RAGE LPS Uremia Cél. Inflamatória Parede vascular Stenvinkel P, Pecoits-Filho R, et al JASN 2003, 14:1927

Doença de Baixo Remodelamento DCV vs. DRC DRC - Diabetes Doença de Baixo Remodelamento

DCV vs. DRC Depósito Tecidual Calcificação X Fósforo Fósforo X Cálcio PTH X Cálcio Cálcio PTH Depósito Tecidual Calcificação

DCV vs. DRC    Tomografia Coronariana normal TC com calcificação CD  DA  aorta  CX

patients not yet in dialysis treatment. Coronary calcification is associated with lower bone formation rate in CKD patients not yet in dialysis treatment. CristianneTomiyama1, Aluizio B. Carvalho1, Andrea Higa1, Vanda Jorgetti2, Sérgio A. Draibe1, Maria Eugênia F. Canziani1. 1Department of Internal Medicine/ Division of Nephrology, Federal University of São Paulo, São Paulo, Brazil; 2Department of Internal Medicine/ Division of Nephrology, University of São Paulo, São Paulo, Brazil CT + biopsia óssea  n= 50 51 ± 11anos, 68% masc, 30% DM, Clcr 39 ± 19 mL/min BMI > 25 kg/m2 (%) 27 (54%) Ionized calcium (mmol/L) 1.30 ± 0.06 Phosphorus (mg/dL) 3.8 ± 0.7 Alkaline phosphatase (U/L) 116 (37 – 634) Intact parathyroid hormone (pg/mL) 83 (26 – 548) 25(OH) vitamin D (ng/mL) 30.8 ± 10.1 1.25 (OH)2 vitamin D (pg/mL) 39.9 ± 18.1 Deficiência de Vitamina D – 10% Insuficiência de Vitamina D - 32% JBMR 2009- in press

Diabetes Doença de baixo remodelamento BV/TV % 17.2 ± 5.7 24.0  6.1 Reference ranges MALE FEMALE Structure BV/TV % 17.2 ± 5.7 24.0  6.1 21.8  7.2 Tb.Th μm 124.3 ± 26.8 127.9  29.7 126.0  28.8 Tb.Sp μm 658.3 ± 237.1 420.6  124.1 498.3  195.9 Tb.N n/mm 1.38 ± 0.38 1.89  0.42 1.76  0.52 Formation OV/BV % 2.29 ± 2.5 2.9  2.7 1.55  1.9 Ob.S/BS % 1.8 ± 2.2 1.2  1.4 1.2  3.2 O.Th μm 7.8 ± 3.1 11.7  3.5 10.8  3.2 OS/BS % 15.5 ± 13.6 16.1  12.6 9.2  8.4 BFR/BS μm3/ μm2/day 0.017 ± 0.02 0.13  0.07 0.07  0.03 *MLT days 204.8 ± 240.5 21.3  2.3 23.7  2.7 Resorption ES/BS % 7.8 ± 6.4 1.75  1.21 2.3  2.4 Oc.S/BS % 0.73 ± 0.79 0.03  0.11 0.03  0.06 Fibrosis Fb.V/BV % 0.05 ± 0.10 Diabetes Doença de baixo remodelamento

Without calcification With calcification (n = 33) P Age (years) 46 ± 12 54 ± 9 0.01 Male gender (%) 47 79 0.02 Diabetes (%) 18 51 0.03 Creatinine clearance (ml/min/1,73m2) 38 ± 17 39 ± 19 0.81 Ionized calcium (mmol/L) 1.32 ± 0.04 1.29 ± 0.06 Phosphorus (mg/dL) 3.9 ± 0.6 3.7 ± 0.8 0.49 Intact parathyroid hormone (pg/mL) 92 (33 – 416) 108 (26 – 548) 0.12 Alkaline phosphatase (U/L) 95 (37 – 257) 122 (51 – 634) 0.52 1.25 (OH)2 vitamin D (pg/mL) 38.7 ± 14.3 41.2 ± 20.5 0.66 25(OH) vitamin D (ng/mL) 33.4 ± 9.9 29.4 ± 10.1 0.17 Bicarbonate (mEq/L) 24 ± 4 24 ± 3 0.62 BVTV (%) 18.8 ± 5.2 16.3 ± 5.8 0.16 OVBV (%) 2.4 ± 1.8 2.2 ± 2.8 0.20 Ob.S/BS (%) 2.00 ± 1.69 1.72 ± 2.43 0.21 ES/BS % 8.98 ± 6.82 6.81 ± 5.86 0.30 Oc.S/BS (%) 0.88 ± 0.70 0.65 ± 0.83 0.10 BFR (μ3/ μ2/day) 0.028 ± 0.021 0.012 ± 0.021 < 0.001  Regressão Logística ajustada para idade, sexo e DM BFR/BS (p = 0.009; OR= 0.15; 95% CI 0.036 - 0.619).

DCV vs. DRC The impact of the presence of vascular calcification was previous observed in hemodialysis patients Recently Dr Bloch has published this elegant paper showing that the higher amount of calcium / the worse survival

DCV vs. DRC In our prospective study we continuous to observe (as seen at baseline) the association of tradicional and non-traditional factors associated with CAC progression And we also observed that the presence of CAC at the baseline was associated with cardiovascular events, trend to associate with worse survival and had no impact on hospitalization rate

DCV vs. DRC Impact of vascular calcification in CKD patients not yet on dialysis Watanabe R; Lemos MM; Draibe AS;Canziani ME  n = 117 pac, 2 anos de segmento p= 0.051 p= 0.002

DCV vs. DRC AJKD, 2008

DCV vs. DRC BO / Lab.  dose quelante  [Ca] dialisato  Calcitriol 100 pacientes Sevelamer or Phoslo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 months iCa ¬ P Hb/Hct Kt/V Alk. Phos. i - PTH OPG, DPD,BAP Lipids Inflammation Oxy. Stress 25 (OH)D MsCT Bone biopsy Physician Nutrition BO / Lab.  dose quelante  [Ca] dialisato  Calcitriol To test this hipothesis, we performed a post-hoc analysis of the bRIC study, wich was a prospective study that compared 100 HD patients randomly assigned to take sevelamer or calcium acetate for 1 year. The study design is detailed here. The 64 patients that performed baseline and 12-month MSCT and bone biopsies were included in the present analysis. 64 pacientes è

Baixo remodelamento no início Não-progressores vs Progressores DCV vs. DRC Baixo remodelamento no início Não-progressores vs Progressores Mudanças dos parâmentros histomorfométricos em 1 ano Bone formation rate µm3/µm2/day p = 0.003 When considering bone turnover, non-progressors with low turnover at baseline presented a significant increase in bone formation rate in one year, compared to progressors. Basal 12-meses Não-progressores 0.007 ± 0.008 0.11 ± 0.10 Progressores 0.01 ± 0.01 0.02 ± 0.02

Fatores de risco cumulativo para DCV na DRC HVE IAM ICC D. Coronariana Ac. Vascular cerebral D. Vascular periférica M A N E J O Específico da uremia anemia  TFG  PCR  P hiperpara Tradicionais modificaveis HA Fumo Dislipidemia Hiperglicemia Tradicionais não modificaveis idade DM sexo Hist. familiar

DCV vs. DRC Metas AJKD 2007;49(2 Suppl2):S28 Parar fumar PA < 130/80 mmHg LDL < 100mg/dl TG < 130mg/dl Aspirina HbA1c < 7% Perder peso Exercício Dieta AJKD 2007;49(2 Suppl2):S28

DCV vs. DRC Investigação AJKD 2007;49(2 Suppl2):S30 Teste esforço Eco / Cintilografia - estresse farmacológico CATE AJKD 2007;49(2 Suppl2):S30

DCV vs. DRC Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. Nathan DM, et all  42% risco  57% risco NEJM 2005;353:2643

DCV vs. DRC n=27.997, 2 medidas Cl <90mL/min, seguimento 5 anos Estágios da DRC Saída do plano Morte (antes do Tx ou diálise) Transplantado Iniciou diálise Nenhum dos anteriores 2 FG= 60-89 Proteinúria (+) (n=1.741) 16,2 19,5 0,2 0,9 63,3 3 FG= 30-59 (n=11.278) 10,3 24,3 0,2 1,1 64,2 4 FG= 15-28 (n= 777) 6,6 45,7 2,3 17,6 27,8 FG, 60-89 Proteinúria (-) (n=14.202) 14,9 10,2 0,01 0,06 74,8 Arch Intern Med. 2004;164:659