QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Sec.de Estado da Saúde QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Fiuza de Melo

Conceito de inflamação Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural Células e tecidos envolvidos na inflamação Células intra e extra-vasculares Matriz do tecido conjuntivo Fonte: C.G. Zettler

Defesas na TB: modelo esquemático Infecção Imunidade inata, natural ou inflamação Defesas periféricas Respostas iniciais Imunidade mediada por células Hipersensibilidade

Fonte: C.G. Zettler

Matriz (anormalidades) Enzimas (anormalidades) Bases celulares Interações celulares Fatores solúveis Adesões celulares Interferências entre fatores estimuladores e inibidores de aderências celulares Citocinas Anti-citocinas Polimorfismo funcional 1950- 70 1970- 80 1980 1980 - 90 1990 - 2000 2000... Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45. during the past decades evolving from …..to opathology has expanded enormously

Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45. This basic and simplified schem focous on two key inflammatory cytokines in RA: TNF and Il-1. They have synergic on molar basis IL-1 is more potent than TNF in stimulating the production of interstitial colagernase and PGE2; TNF more potent in stimulating endothelial cells and chamomiles and cellular migration; IL-1 mais do que TNF impedes the repair process by inhibiting the synthesis of collagen and proteoglican; TNF more symptoms; IL-1 crucial for interactions between cells

Desenvolvimento da terapia anti-TNF 1982-1988 na AR Sinóvia TNF,IL-1,IL-6 10 trial Ac Anti-TNF  IL-1 cels sinv (cult) 1989-1992 anti-TNF anticorpo monoclonal Interferon 1a clonada TNF clonado TNFR-Ig Cultura de cels 1990-1992 anti-TNF modelos animais 1993-1998 TNFR-Ig testes testes Fase I Ac anti-TNF 1993-1996 AR e Crohn 1994-1996 AC anti-TNF totalmente humano Adalimumabe Fase I 1997-1999 Fase II Ac anti-TNF+MTX 1998 - Infliximabe aprovado para Crohn 1998 – Etanercepte aprovado para AR 2000 - Infliximabe Aprovado para AR 2002-Adalimumabe 1984 1970s 1975 1980 1982 1990 1989 1992 1991 1993 1997 1998 1999 2000 2005 2002 during the past decades evolving from …..to opathology has expanded enormously Iêda M.M.Laurindo-FMUSP

Etanercepte Humano TNF receptor p75 proteína de fusão Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana

Infliximabe Anticorpo monoclonal quimérico 75% humano Adm.: EV cada 6-8 semanas

Adalimumabe Anticorpo monoclonal humano 100% humano Adm.: SC 40mg cada 15 dias

Concentrações séricas dos antiTNF-alfa infliximabe etanercepte Concentrações plasmáticas tempo adalimumabe

Infecções durante os Estudos Clínicos US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002. US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003. 51.9 1.3 0.04 39 6 0.03 38 1 Infecções (%)* Infecções Sérias (%)* Infecções Sérias paciente/ano Adalimumabe Infliximabe Etanercepte *Incidência de infecções e infecções sérias igual a placebo. Approximately 148 rheumatologists and bioscientists from 21 countries attended the consensus conference. Published in November 2001 in Ann Rheum Dis. Some statements based on evidence; others based on consensus opinion. TNF blocking agents can be added to pre-existing treatments, or may replace previous DMARDs. There is evidence that TNF blockers are effective for treatment of RA in methotrexate-naïve patients. [D2E7 PREMIER study (first-line treatment) underway]. Using TNF-blockers as first-line treatment should, at present, be limited, owing to considerations of long-term safety and cost. There is no credible evidence that any one TNF blocker should be used before another, or that any one is more effective than another. Various TNF blocking agents have been shown to be effective in juvenile idiopathic arthritis (polyarticular type), psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis.

Infecções granulomatosas em pacientes que usaram Infliximabe e Etanercepte (USA) Infecções granulomatosas M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp. localizada sistêmica Listeria sp. MNT Outras Total Infliximabe n=233.000 335 (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68 556 (238,6) Etanercepte n=113.000 P 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23 83 (73,5) <0,001 Nota: entre ( ) %/100.000 Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa 72% infecções Infliximabe 28% Etanercepte Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias Etanercepte- 511 dias 3 x mais comuns com Infliximabe comparadas ao Etanercepte Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5

Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte

Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida Nidação do bacilo no alvéolo Crescimento livre Fagocitose pelo macrófago alveolar

Fagocitose Fonte: C.G. Zettler

bacilo intra macrófago Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Rompimento do fagossoma e do lisofagosoma Lisossoma Fagocitose Fagossoma Lisofagossoma (de fusão) Crescimento livre do bacilo intra macrófago Atividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisossoma e novas fagocitoses Macrófago

Recrutamento Fonte: C.G. Zettler

Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Alvéolo Capilar Macrófago Polimorfo Monócito Linfócito

Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito Alvéolo Capilar Macrófago Polimorfo Monócito Linfócito

Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Fragmentos MHC Proteína de transporte Complexo protéico de sinalização Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta Macrófago

Ativação linfocitária Sinalização Ativação linfocitária Sinalização MHC 1 ou 2 TCR Linfócito (CD3) Linfócito ativado CD8 ou 4 ativação Macrófago

Hapoptose-citoxicidade (ação de grânulos), hipersensibilidade Imunidade na TB Sinalização MHC1 Sinalização MHC2 L.T-CD3/8 L.T-CD3/4 Macrófago 4 L.T-CD8 Ativação L.T-CD4 Th 0 L.Tm Th 1 Th 2 Diferenciação Ativação Grânulos bactericidas bacteriostáticos Hapoptose-citoxicidade (ação de grânulos), hipersensibilidade IL 4, 10 e outras Ativação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões IL 2 + 12 It e outras

Granulomas

Granuloma Necrose caseosa Macrófagos e outras células

Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB: O macrófago fagocita bacilos invasivos (A), libera TNF-a que intensifica a capacidade de fagocitose e lise dos bacilos (B) e outras citocinas que atraem células mediadoras da imunidade (C) Reconhecendo constituintes do Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam CD8 e CD4 respectivamente (D) que recrutam novas células e estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E)

Uma tentativa de classificar a tuberculose Infecção Doença localizada extensa Após doença com cura expontânea TB inaparente doença Assintomática Sintomática Latência Doença com Seqüelas

Comportamento da reação tuberculínica 5 15 10 20 Tamanho da enduração (em mm) Senescência PPD Novo Resposta “booster” ou reação anamnéstica ou nova infecção Curva da infecção infecção natural Infecção ou Vacinação Curva da infecção com queda da resposta tuberculínica ou do BCG Fase pré - tuberculínica (3 a 4 semanas)

Modelos de adoecimento da tuberculose secundário primário Países com 90% 10% Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70% Média prevalência dos casos dos casos Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ?

Outro problema da tuberculose no Brasil TB-Estimada (prevalência) 95.000 casos TB-Oculta (10.000) TB-Notificada (incidência) 85.000 casos TB-Infecção 45.000.000 pessoas

Fluxograma para uso antes de introduzir terapia com anti TNF-a Avaliação clínica inicial Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos Avaliação do especialista PPD PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm) RX Tórax Alterado compatível com seqüela de TB RX Tórax alterado imagem suspeita ou seqüela de TB RX Tórax Normal Uso de Anti-TNF liberado com seguimento clínico de rotina Uso de Anti-RNF após avaliação do especialista Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser introduzido em sua vigência Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV

TB e anti-TNF alfa ainda em discussão PPD+ e vacinação Necessidade de repetir quimioprofilaxia Repetir o PPD após um ano de profilaxia “booster”como parte da avaliação inicial TB prévia Anergia e os novos testes

arrastada, diagnóstico Caso 1 – AR 71a, evolução da TB arrastada, diagnóstico Tardio. Tto. Com RHE Caso 2 – AR+TB prévia 69a, PPD=8mm pós diagnóst. BK (+) D e C. Tratou com RHE (intolerância a Z)

TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior Caso 3 - AR TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior PPD 20mm, flictenular Final tardio das lesões Alta cura após RHZ (9m)

Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)

Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador de TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural. Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ

LITERATURA INDICADA Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6 Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002 Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5 Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45 Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70

Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP “Uma casa que trata o tuberculoso e não a tuberculose...” fernandofiuza@terra.com.br Muito obrigado pela atenção!