Tuberculose Tísica (do grego phthiso- decair,consumir, definhar) Consunção (do latim consumptio onis- com o mesmo significado) Peste branca Mal do peito

Tuberculose História Há 8.000 anos contato com AUROQUES ( bois selvagens extintos no século XVII) Hipócrates(450 AC) - um tísico nascia de outro igualmente doente) Vellemin (1865)- inoculação em animais de laboratório Robert koch (1882) descoberta do bacilo – Mycobacterium tuberculosis Até então confundida com bronquite e câncer pulmonar

Tuberculose História Tuberculose pré-colombiana na América do Sul achados arqueológicos no Peru,Venezuela e Chile Mycobacteria bovis Búfalos, gatos, cães selvagens e lhamas Não foram encontradas evidência de Tb no Brasil pré- Cabral

O controle da malária larvicidas vacina contenção da tratamento transmissão tratamento

O controle da varíola Campanha Mundial de Vacinação Contra a Varíola

Na tuberculose é necessário conhecer a relação de dois atores X O bacilo O homem (o mundo das micobactérias) (a sociedade humana)

Surgimento do M. tuberculosis (doença humana) Parasita o homem que domestica o gado Mycobacterium canetti bovis tuberculosis Stefan Cunha Ujvari, A história da humanidade contada pelo vírus. 2008 A mais provável origem do BK M. tuberculosis Transmissão aerógena para primatas entre 4.000 e 2.000 AC Parasitando animais Parasita do gado (doença óssea humana) 8.000 a 3.000 AC M. bovis M. princips Micobactéria primitiva (livre na natureza) M. leprae Doença humana

Surgimento do M. tuberculosis (doença humana) Parasita o homem que domestica o gado M. tuberculosis Transmissão aerógena para primatas entre 4.000 e 2.000 AC Parasitando animais Parasita do gado (doença óssea humana) 8.000 a 3.000 AC M. bovis M. princips Micobactéria primitiva (livre na natureza) M. leprae Doença humana

Origem, bipolaridade inicial e evolução da TB Homem que domestica o gado (lactase positivo) [ TB crônica ] Homem sem contato com o gado (lactase negativo) [ TB primária grave ] Escravagismo Aglomeração humana e subnutrição Endêmica nos centros comerciais Produção agrícola, dispersão humana e tuberculose rara Origem do M.tb. Escravagismo Idade Média Expansão no mercantilismo Primeira Epidemia Endêmica M.africanum

A primeira expansão da TB pelo mundo O mercantilismo: “caravaneiros” e “navegantes” As guerras: expansionistas, coloniais e mundiais

“A Grande Peste Branca Européia” Explosão da TB na urbanização capitalista Condições favoráveis: Aglomeração humana (bairros operários} Sub-nutrição (doença pós primária - transmissível) Ampliação para os abastados (intelectualidade noturna) “A Grande Peste Branca Européia”

Biodiversidade das populações micobacterianas Europa: A Grande Peste Branca 60000 - 50000 - 40000 - 30000 - 20000 - 10000 - 600 - 450 - 300 - 150 - - 100 - - 50 Anos 50 100 150 200 250 300 Infecção Incidência Mortalidade Tratto.-1950 Bacilo - 1882 Evolução como doença endêmica. Produção agrícola com dispersão humana Índia Bacilo indiano: menor virulência Bacilo europeu: maior virulência Diferentes graus de virulência entre bacilos europeus X indianos Fonte: Mitchison DA et al in Tubercle 41:1, 1969

Características da transmissão da TB Um bacilo de transmissão aerógena Ocorrência na aglomeração humana Relação com a imunidade baixa

Características do bacilo que interferem na transmissão Transmissão basicamente aerógena Parasitismo basicamente humano Inexistência de formas livres (sobrevive algumas horas no meio externo) Resistência aos agentes químicos Sensível aos agentes físicos Não produtor de endo ou exotoxinas

A transmissão aerógena da tuberculose Raios solares infra-vermelhos e ultra-violetas matam os bacilos Partículas levitantes infectantes Partículas maiores que se depositam FOCO (+++) CONTATO

In = Fo.Co.Rel-Fo/Co.Tto Elementos da infecção na tuberculose In = Infecção (transmissão bem suscedida) Fo = Foco (transmissor) Co = Contato (candidato à infecção) Rel-Fo/Co = relações foco x contato Tto = tratamento (influências)

Condicionantes da infecção na tuberculose Contato Foco Relações Forma pulmonar Número (+/++/+++) Virulência e viabilidade do BK Vigor da tosse (aerolização) Imunidade baixa Infecção anterior Hipersensibilidade Vacinação BCG Outras MNT Proximidade (intimidade) Continuidade (tempo) Ambiente (ventilação e espaço) Umidade

Focos – grandes transmissores TB pós-primária e adoecimento secundário Jovens, especialmente pós hemoptises Pessoas que trabalham com crianças em ambientes fechados Ambientes de mais transmissão Presídios – Hospitais – Unidades anti-TB Creches - Residências protegidas Submarinos e navios – Aviões (vôos longos)

Duas hipóteses para explicar a interrupção da transmissão Tratamento Duas hipóteses para explicar a interrupção da transmissão A A - Ação residual dos medicamentos. A droga é eliminada no escarro e alcança um MIC alto na partícula núcleo (Grosset J). B B - Número (N) de bacilos. As drogas diminuiriam o número de bacilos reduzindo a possibilidade de transmissão (Mitchinson DA). N

Características da transmissão da TB Um bacilo de transmissão aerógena Ocorrência na aglomeração humana Relação com a imunidade baixa

Condicionantes da infecção na tuberculose Contato Foco Relações Forma pulmonar Número (+/++/+++) Virulência e viabilidade do BK Vigor da tosse (aerolização) Imunidade baixa Infecção anterior Hipersensibilidade Vacinação BCG Outras MNT Proximidade (intimidade) Continuidade (tempo) Ambiente (ventilação e espaço) Umidade

A transmissão da TB bovina Foi importante no século passado (primeiro impacto) Caiu com a pasteurização do leite Influências do BCG Na África: ? M.africanus

Transmissões raras da tuberculose Transmissão do BCG (raras) - becegeites < 3% - disseminações em VIH/SIDA - mortes excepcionais (Hy Su) 2) Transmissão congênita (raras) - disseminadas (via cordão umbelical) - oculares (passagem no canal vaginal) 3) Outros tipos de transmissão: - cutânea - transplantes de órgãos - procedimentos endoscópicos e outros

Algumas características do BK que interferem na infecção e adoecimento Resistência aos agentes químicos Aeróbio estrito Dormência Parasita intracelular facultativo Bloqueador da imunidade Formador de granulomas Estimulador da hipersensibilidade

Infecção - uma transmissão bem sucedida Nidação do bacilo no alvéolo Crescimento livre Fagocitose pelo macrófago alveolar

Recrutamento

Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Alvéolo Capilar Macrófago Polimorfo Monócito Linfócito

Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Fragmentos MHC Proteína de transporte Complexo protéico de sinalização Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta Macrófago

Modelo esquemático do granuloma Necrose caseosa Capilar Ptose vascular Macrófago Célula de Langhans Linfócito auxiliar Polimorfo nuclear modulador

Granulomas

Granuloma Necrose caseosa Macrófagos e outras células

Patogenia da infecção tuberculosa Disseminação hematogênica intra-celular Disseminação por contiguidade e linfo-hematogênica Implante do bacilo Fenômenos Patomórficos Patobiológicos Inflamação inespecíca Imunidade Hipersensibilidade Reação granulomatosa (liquefaçao do cáseo) (organização) (ação bactericida) 32

Disseminação linfática Infecção tuberculosa ICF-SP Ze Maria Nódulos de Simmons Disseminação linfohema- togênica (via ducto, v.cava s. e câmaras direitas) 10.03.02 Disseminação linfática Linfangite Linfonódio infartado Disseminação por contiguidade Pequeno derrame ou espessamento pleural Infiltrado Inespecífico/ Cancro de inoculação Disseminação hematogênica intracelular

Cancro de inoculação ou nódulo de Gohn calcificado em paciente de 39 anos, com história de contágio na infância (mãe) e PPD positivo

Paciente de 53 a, assintomático e sem doença pulmonar prévia, contágio desconhecido, PPD de 23mm flictenular. À D com imagem do Complexo de Ranke (sinal do halteres). À E cavidades saneadas, linfangites e comprometimento hilar.

Paciente de 29 anos, obeso, com fortes dores torácicas à D remissivas com esforço físico e com o frio. Contágio com TB (irmão há 2 anos). PPD de 19mm. Com seqüela pleural à D e nódulos apicais à E na lordótica

Achado radiológico em paciente de 46 anos em revisão anual Achado radiológico em paciente de 46 anos em revisão anual. Dor torácica discreta, sem febre ou outras queixas. Negava contágio com TB. PPD de 22mm. Imagens de nódulos apicais, múltiplos e bilaterais, um deles cavitando, evidenciadas nos detalhes e em cortes de TC

Condicionantes da lesão tuberculosa Equação de Rich (1943) L = Lesão N = Número de bacilos V = Virulência da cepa Hy = Hipersensibilidade Rn = Resistência natural Ra = Resistência adquirida N . V . Hy L Rn . Ra 38

Lesões de hipersensibilidade Adoecimento / sintomas Patogenia da tuberculose primária Disseminação hematogênica intra-celular Disseminação por contiguidade e linfo-hematogênica Implante do bacilo Lesões de hipersensibilidade ou granulomatosas  N  V  Hy  Im Adoecimento / sintomas 39

(Síndrome do Lobo Médio) Tuberculose primária ICF-SP Zé Maria 10.03.02 TB primária gânglio-hilar ou gânglio- mediastinal TB miliar primária (granulia) Cavitação primária Infiltrados primários Epituberculose (Síndrome do Lobo Médio) TB pleural primária

Infiltrado primário em uma paciente de 25 anos, contato de noivo com TB escarro positivo. Tosse seca por 4 semanas, febres remissivas e suores noturnos. PPD de 19mm. Fez uso de antibióticos inespecíficos sem melhora, que ocorreu após uso de drogas antituberculosas

Processo miliar granúlico com formações bolhosas em paciente com AIDS, CD4 de 80 e carga viral elevada antes do uso de tratamento antiviral

Pneumonia caseosa em paciente de 22 anos sem contágio anterior Pneumonia caseosa em paciente de 22 anos sem contágio anterior. Tratou como infecção inespecífica sem melhora persistindo a imagem. Broncofibroscopia com edema, hiperemia, lesão elevada recoberta de secreção purulenta e fibrina obstruindo o segmento anterior do LSE. AP= tuberculose caseosa

Adoecimento / sintomas Patogenia da tuberculose pós-primária Foco latente Implante do bacilo Reação granulomatosa Reinfecção exógena Reativação endógena Adoecimento / sintomas 44

Tuberculose pós-primária Liquefação do cáseo e formação de cavidade (disseminação p/contiguidade, imagens filhas, cisurites e retrações) 10.03.01 ICF-SP Zé Maria Miliar pós- primária (nódulos grosseiros e coalescentes) Lesões nodulares exudativas (Disseminação canalicular) Pneumonia caseosa (disseminação gânglio-brônquica) Processos retículo- nodulares (baixa imunidade) TB pleural pós-primária (assoc. à pulm.)

Lesões típicas da tuberculose pulmonar pós-primária ou de reativação em um paciente etilista, 39 anos, com escarro e cultura positivos. Ver a cavidade com lesões em seu entorno à Esq. formando lesão piramidal com seu ápice voltado para a região do hilo (olhando para o hilo), além de disseminação broncogênica à D

Outro caso de tuberculose de reativação com opacidade, cavitações e entorno de nódulo-exudativo à E. À D imagens reticulo-nodulares. Sintomas arrastados por quatro semanas, febre, tosse produtiva, episódio de hemoptise provavelmente originário das lesões à E

Cavidade infraclavicular mascarada pelo primeiro arco costal e clavícula como mostra o detalhe do RX frontal em paciente com quadro de tosse produtiva, febre persistente e sudorese noturnos. O RX em lordose permite melhora visualização da lesão. Escarro (-) E cultura (+) para o M. tuberculosis

Disseminações da tuberculose extrapulmonar Contiguidade Tb pleural primária Meningoencefalite tuberculosa Tb renal Faringite e otite tuberculosas Tuberculose gânglio-cervical Linfo- hematogênica Linfática Mal de Pott

Classificação da TB segundo o CDC-USA Infecção TB Doença Seqüelas Não infectado

Uma tentativa de classificar a TB de acordo com os conceitos discutidos Infecção Doença localizada extensa Após doença com cura expontânea TB inaparente doença Assintomática Sintomática Latência Seqüelas Não infectado Doença com

Exames laboratoriais Bacteriologia pesquisa de BAAR no escarro:espontaneo, induzido, broncoscopia com lavado broncoalveolar, lavado gastrico Cultura – capaz de detectar entre 10 e 100 germes na amostra Biologia molecular PCR pode detectar bacilos mortos Teste tuberculínico PPD Marcadores biológicos ADA (adenosina-deaminase) Imunodiagnóstico

Meio sólido de Löwestein Jensen Sensibilidade 80% 10 – 100 baar/µL 50% culturas positivas são BAAR negativos 95% BAAR positivo tem cultura positiva Sensibilidade 50-60% 5.000 – 10.000 baar/µL

Como definir PT positiva? Quando tratar? TB infecção latente Classicamente não-reator :0 a 4 mm reator fraco: 5 a 9 mm reator forte: ≥ 10 mm Como definir PT positiva? Quando tratar? Depende do contexto epidemiológico

Vacinação Bacilo de Calmette e Guérin (BCG) Variante do bacilo tuberculoso bovino cepa avirulenta Desastre de Lubeck (1930) em que 1/3 de crianças vacinadas desenvolveram formas cronicas- contaminação por cepas virulentas Protege contra as formas graves na infância principalmente meningoencefalite e miliar Trabalhadores da saúde (contato com TB e AIDs) PPD não reator devem ser vacinados

Conclusões Indivíduo que procura médico por sintoma respiratório deve ter sempre TB como parte do diagnóstico diferencial em locais com elevada prevalência Paciente com tosse persistente deve ser submetido a radiografia de tórax e pesquisa de baar Paciente com TB e cavitação pulmonar tem baar positivo A indução de escarro com salina hipertônica é uma alternativa para suspeita de TB sem expectoração espontânea No indivíduo com HIV positivo o diagnóstico de TB pode ser mais difícil

Principais diferenças entre os esquema de tratamento anti-TB no Brasil e no exterior Utilização de regime com 4 fármacos em todos os pacientes Utilização de regime intermitente na fase de continuação Prolongamento do tratamento para pacientes com baar positivo ou com cavitação associada à C+ na semana 8 de tratamento

Objetivos da quimioterapia anti-TB Introdução o 4º fármaco: 2RHZE/4RH Objetivos da quimioterapia anti-TB matar os bacilos rapidamente (atividade bactericida precoce) prevenir a emergência de resistência eliminar os bacilos persistentes para evitar a recaída ou relapse (atividade esterilizante)

Padrão de resistência Fármacos Resistência primária Inquérito 1997 0,2% 1,5% H 3,5% 6,0% RH 0,9% 1,4% Bol Pneumol Sanit 2003; 11 (1):76-81 *Dados de SP, RJ, MG, BA, RS, DF e SC (observado em apresentação realizada pelo Dr. Picon, PEC RS, março de 2009)

Terapeutica- toxicidade ISONIAZIDA Figado elevação da TGP 10% a 20% Hepatite clinica 0,6% Hepatite fulminante 0,02% Rash Neuropatia periférica 0,2%

Terapeutica toxicidade RIFAMPICINA Figado hepatite colestática 0,6% hepatotoxicidade 2,7 % (junto com a INH) Pele Rash exantema Flu sindrome 0,45 a 0,7% Trombocitopenia Febre Coloração (vinho) fluidos corporais

Terapeutica toxicidade PIRAZINAMIDA Figado hepatotoxicidade 1% Poliartralgias 40% Hiperuricemia gota rara

Etambutol Neurite retrobulbar dose dependente, que leva a perda da visão periférica, diminuição da acuidade visual (pode chegar a cegueira) e da diferenciação verde-vermelho Não deve ser usado em crianças < 10 anos Crianças 10 - 12 anos dose reduzida para 10 mg/ kg/ dia Hiperuricemia com artralgia Parestezia

2RHZE/4RH doses usuais INH 5mg/kg/dia 300 mg/dia RIF 10 mg/kg/dia 600 mg/dia PZA 40 a 55 kg 1 g 56 a 75 kg 1.5g 76 a 90 kg 2g EMb 40 a 55 kg 800 mg 56 a 75 kg 1.200 mg 76 a 90 kg 1.600 mg

Tb xSIDA/AIDs Tuberculose clássica ou do imunocompetente Cavernas Bacilifero PPD forte reator Similar a tuberculose de pós primária ou de re-infecção

Tb xSIDA/AIDs Tuberculose do imunocompetente sem cavernas pouco bacilifero PPD pode ser fraco reator Similar a tuberculose primária Linfócito CD4 < 200 céls Frequentemente extrapulmonar