Tipos de Proteínas Alvo para Ação de Drogas -Enzimas -Proteínas Transportadoras Canais Iônicos Proteínas Estruturais Ácidos Nucléicos - Receptores - ligados à canais iônicos - ligados à proteína G - ligados à proteínas quinases - intracelulares

Enzimas fármaco: - substrato análogo: inibidor competitivo da enzima (ex: captopril e ECA) ligação irreversível e não competitiva (ex: aspirina e COX) falsos substratos – fármaco sofre transformação química e altera o metabolismo normal (ex: fluoruracila: antineoplasico, substitui a uracila na biossíntese de purinas bloqueando a síntese de DNA e impedindo divisão celular) Podem atuar em Bomba de Na+/K+ ATPase (ex: digoxina)

Enzimas ENZIMAS INIBIDORES SUBSTRATOS FALSOS Acetilcolinesterase Neostigmina Organofosforados Colina acetiltransferase Hemicolíneo Ciclooxigenase Ácido acetil salicílico Xantina oxidase Alopurinol ECA Captopril Anidrase carbônica Acetazolamina HMG CoA-redutase Sinvastatina Dopa-descarboxise Carbidopa Metildopa MAO-A Iproniazida MAO-B Selegilina MPTP Diidrofolato redutase Trimetoprima Metotrexato

Proteínas Transportadoras: Proteínas carreadoras de íons e pequenas moléculas orgânicas Presentes nas Membranas Plasmáticas São específicos – drogas podem agir no reconhecimento específico Ex: - Transportadores de glu, aa para dentro da célula - Transporte de íons nos túbulos renais - Captação de precursores de neurotransmissores: NA, 5HT - Omeprazol – Bomba de H+ no estômago

Proteínas Transportadoras

Proteínas Transportadoras TRANSPORTADORES INIBIDORES SUBSTRATOS FALSOS Transportador de colina Hemicolíneo Captura da NA 1 Antidepressivos tricíclicos Cocaína Anfetaminas Metildopa Captura da NA vesicular Reserpina Transportador de ácido fraco Probenecida Co-transportador de Na+/K+/Cl- (alça de Henle) Diuréticos de alça Bomba Na+/K+ Glicosídeos cardíacos Bomba de prótons Omeprazol

Canais Iônicos Moléculas protéicas organizadas para formar poros preenchidos por água, que se estendem pela membrana, podendo ocorrer nos estados aberto e fechado. Canais Regulados por Ligante Canais Regulados por Voltagem

Canais Iônicos Controlados por ligantes – Receptores Ionotrópicos Ex: 1) Recep Nicotínicos da Ach: 5 subunidades (2 α, 1β, 1 γ, 1δ) 2 sítios de ligação para Ach Entrada de Na+ e saída de K+ 2)Recep NMDA: glicina e glutamato para abrir o canal – excitatório Promove entrada de Ca++ Função: promover o potencial sinaptico excitatório 3)Recep GABA: entrada de Cl- Hiperpolarização Função: inibição pós sináptica rápida

Canais Iônicos Controlados por voltagem Abrem qdo a membrana é despolarizada Ex: Canais de Na+, K+ e Ca++ Bloqueados fisicamente. Ex: anestésicos locais: bloqueio de canal de Na+, Modulador Ex: Diidropiridinas: inibe canal de Ca++

Canais Iônicos CANAIS IÔNICOS BLOQUEADORES MODULADORES Canais de sódio regulados por voltagem Anestésicos locais Tetrodotoxina Veratridina Canais de sódio dos túbulos renais Amilorida Aldosterona Canais de cálcio regulados por voltagem Cátions divalentes (Cd+2) Diidropiridinas Agonistas β-adrenérgicos Canais de potássio regulados por voltagem 4-Aminopiridina Canais de potássio sensíveis ao ATP ATP Cromocalina Sulfoniluréia Canais de cloreto regulados por GABA Picrotoxina Benzodiazepínicos Canais de cátions regulados por Gli (NMDA) Dizocilpina Mg+2 Cetamina Glicina

Proteínas Estruturais Macromoléculas protéicas: Tubulina Antineoplasicos – inibe fuso mitótico Colchicina Artrite reumatóide – inibe a migração celular

Ácidos Nucleicos DNA e/ou RNA Ação: Reparo do DNA Apoptose Ex: Antimicrobianos Altera RNA: Aminogicosídeos, tetraciclinas Dano DNA: metronidazol

Receptores Molécula protéica integrada na membrana celular Local de ligação - Mudança na conformação com a ligação Ligantes: Agonista, Antagonista Tipos de Receptores: Ligados à canais iônicos Acoplados à prot G Ligados à enzimas Intracelulares

Canais Iônicos controlados por ligantes (receptores ionotrópicos) -são prot. de membrana; várias famílias estruturais: +comum é a organização heteromérica de 4 ou 5 subunidades com hélices transmembrana disposto em torno de um canal central aquoso; sítio de ligação ao ligante no domínio extracelular; mecanismo de comporta; - controlam eventos sinápticos rápidos; Aumenta de modo transitório a permeabilidade para certos íons; - ex: Ach na junção neuromuscular ou glutamato no SNC: aumenta permeabilidade de Na+ e K+, resulta em corrente de entrada de Na+: despolariza a célula e aumenta a probabilidade de gerar potencial de ação.

Receptor Nicotínico da ACh

2. Receptores acoplados à prot G (Recep metabotrópicos) Heptahelicoidal Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma prot G - Prot G: 3 subunidades: α, β, γ α: enzimática: GDP – GTP β γ: complexo que interage com vários receptores efetores - seletividade várias isoformas da sub-unidade alfa existem proteínas G estimulatórias (Gs), inibitórias (Gi) e regulatórias (Gq)

Alvos da Prot G: Canais Iônicos Adenilil ciclase: enzima que foram AMPc Fosfolipase C enzima que atua em PIP2 e forma fosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG) IP3 – atua em receptores controlando a liberação de Ca++ das reservas intracelulares de Ca++ DAG – ativa PKC, que cataliza fosforilação de várias proteínas intracelulares

alvos de proteínas G adenilato ciclase fosfolipase C canais iônicos

3) Receptores ligados à quinases -receptores de membrana -domínio extracelular: ligação ao ligante domínio intracelular: de natureza enzimática – atividade prot quinase ou guanilil-ciclase Ex: receptores para insulina , citocinas, fatores de crescimento

4) Receptores Nucleares regulam a transcrição gênica No citosol e migração para núcleo na presença de um ligante ou presente no núcleo Ex: receptores para hormônios esteróides, hormônios da tireóide, ácido retinóico e vit D PPAR – peroxime proliferator-activated receptor: atua como fator de transcrição e regula expressão de genes, diferenciação celular, desenvovimento, metabolismo, tumorigênese

Tipos de Receptores Receptores Localização Efetor Acoplamento Ex Canais iônicos Membrana Canal iônico Direto Nicotínico, GABA Acoplados á prot G Canal ou Enzima Prot G Muscarínico, adrenérgico Ligados à quinases Enzima Insulina, fator de crescimento Nucleares Intracelular Transcrição de genes Através de DNA Hormônios esteróides, tireoideano