Encontro de Neonatologia (Sociedade Cearense de Pediatria) 31/7/2014 Enterocolite necrosante e Probióticos É hora de mudar? Paulo R. Margotto Prof. Do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Maternidade Brasília pmargotto@gmail.com www.paulomargotto.com.br Brasília, 31 de julho de 2014

ANTES QUE AS CORTINAS SE ABRAM AOS PROBIÓTICOS NA NEONATOLOGIA É IMPORTANTE QUE SAIBAMOS....

Microbiota intestinal e probióticos Definições Microbiota (flora gastrintestinal): população de organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte de uma pessoa. Microbioma: única população inteira de microrganismos e seus elementos genéticos completo que habitam o corpo de uma pessoa. Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino (10 a 100 vezes que as próprias células humanas) Ao nascimento: trato gastrintestinal é estéril Maioria: Bidifobacteria, Enterobacteria, Clostridia, Lactobacilo, Enterococo (mais de 1000 diferentes espécies de bactérias) Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012

Microbiota intestinal e probióticos Microbiota intestinal: amiga ou inimiga Bactérias no intestino:obrigatórias -desenvolvimento da função motora (peristalse) -desenvolvimento do tecido linfóide (70-80% das células imunológicas estão no intestino) -produção de Vitamina K Principal determinante do desenvolvimento do sistema de defesa da mucosa intestinal. A desregularão ou interferências doenças intestinais e não intestinais. O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator essencial para a saúde no futuro. O contato com microrganismos “não benéficos” e com agentes antimicrobianos no período neonatal desregulação imunológica em pacientes suscetíveis doenças Os micróbios no intestino interragem com o hospedeiro para formar um “superorganismo” Neu, 2014 Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;

Microbiota intestinal e probióticos Microbiota intestinal: amiga ou inimiga Bactérias no intestino: obrigatórias - desenvolvimento cerebral o cérebro está conectado ao intestino através de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de neurônios) O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é necessária para a estimulação da plasticidade cerebral/atividade motora e comportamental (ansiedade) Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para distúrbios psiquiátricos Pacientes autistas: a severidade tem sido correlacionada com sintomas gastrintestinais severos Douglas-Escobar M et al JAM Pediatr 2013;176(4):374-379

Microbiota intestinal e probióticos Microbiota intestinal: amiga ou inimiga Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal Composição difere entre alimentados ao seio (mais bifidobacterias) e fórmula (flora “tipo adullto”:mais E.coli e bacterioide) Leite materno:oferece 109 bactérias vivas por litro! Tipo de parto: cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras vaginal e fecal maternas -atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, como Enterobacter -RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia Pré-termo: -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e Lactobacilli). -alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli). -alto número de espécies de Baterioide, Enterococo e Estreptococo; Clostridium, Sthaphylococcus e Klebsiella: UMA FESTA! Cileborg MS et al (2012); Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012; Neu J, 2010; Mshvildadze,2010

Fatores que influenciam a colonização intestinal dos pré-termos Patel RM, 2013

Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Cesariana Microbiota intestinal e probióticos Microbiota intestinal: amiga ou inimiga Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Cesariana -aos 7 anos: menos espécies Clostridium Crianças com asma tem menos espécies de Clostridium nas fezes! Salminen S, 2004

Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Microbiota intestinal e probióticos Microbiota intestinal: amiga ou inimiga Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Uso de antibióticos a ampla utilização prolongada de antibióticos pode prejudicar importantes eventos de transição necessários para a homeostase intestinal. interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota luminal quando a colonização é interrompida com antibióticos de amplo espectro. A ativação dos receptores toll-like por bactérias comensais parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino e mortalidade associada. A falta de diversidade de espécies bacterianas e a abundância de espécies Proteobacteria associadas com o uso amplo de antibióticos A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante. Kupala VS, 2011

Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas) Microbiota intestinal e probióticos Patel, 2011:50% sem bacteremia provada recebem tratamento para a sepse (situação diagnostica problemática!) Cottom et al(2009):enterocolite necrosante e morte 4039 RN<1000g Regressão logística multivariada -Tempo prolongado de antibióticos altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal enterocolite necrosante -Redução da flora bacteriana colonização por fungo candidíase neonatal

Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas) Microbiota intestinal e probióticos Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-ECN) Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias) Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN

Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas) Microbiota intestinal e probióticos Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno) para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.

Probióticos e Enterocolite necrosante Microbiota intestinal e probióticos Probióticos e Enterocolite necrosante

Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a Microbiota intestinal e probióticos Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis. Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak ML, Neu J, Mai V. PLoS One. 2013 Dec 30;8(12):e83304. Free PMC Article. Artigo Integral! -Parece que a microbiota de bebês que vai desenvolver posteriormente enterocolite necrosante (ECN) é diferente daquela dos que não desenvolvem. -Diferenças nos padrões de colonização e ECN foram vistos dependendo da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. -A utilização de leite humano ao invés de fórmula foi também associada com uma taxa inferior de ECN -Exposição a antibióticos

Microbiota intestinal e probióticos A predominância de Proteobacteria 2 semanas antes do diagnóstico da ECN e Actinobacteria 1 semana antes do diagnóstico de ECN : SUGERE que a alimentação ou a exposição a antibióticos tenham desempenhado papel. Com efeito, a exposição a antibióticos pode reduzir a diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização de bactérias benéficas e potencialmente predispor os recém-nascidos prematuros a ECN

Enterobactérias nos alimentados com fórmula Microbiota intestinal e probióticos Bifidobactérias têm sido descritas como bactérias benéficas para o desenvolvimento intestinal e função e sua prevalência maior: alimentado com leite materno Enterobactérias nos alimentados com fórmula Com 1 mês: alimentados com fórmula tem 1/10 de bifidobacterias em relação aos alimentados com leite humano Torrazza, 2013;Chen CC, 2013

Alimentação com o leite materno a colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por organismos comensais . Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , assim, a lesão intestinal. . A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação e a produção de citocinas pró-inflamatórias indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de muito baixo peso desenvolveram ECN. Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA A ESTABILIDADE DAS CITOCINAS Essa observação pode explicar porque o leite materno do Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da própria mãe. 2013;Chen CC, 2013

NO ENTANTO, a patogênese da ECN permanece pouco entendida Por quê a preocupação em implantar medidas profiláticas seguras e efetivas Enterocolite Necrosante A mais devastadora doença nos prematuros Causa: excessivo processo inflamatório na mucosa intestinal com a seguinte apresentação clínica: -intolerância alimentar/distensão abdominal/sangue nas fezes Incidência:4-15% (dependente do uso do leite humano) Mortalidade: 15-30% Intervenção cirúrgica: chega a 50% Causa mais comum de síndrome do intestino curto Gastos (EUA): mais de 1 bilhão de dólares/ano NO ENTANTO, a patogênese da ECN permanece pouco entendida Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN) Os probióticos são microrganismos emergentes de origem humana , não patogênicos, aderentes ao epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, produzem substâncias antimicrobianas e modulam respostas imune. A hipótese é que os probióticos agem para regular negativamente organismos patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal. Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de alto risco: redução da translocação bacteriana e melhora de defeitos da barreira epitelial intestinal. Índrio F, 2011;Chen CC, 2013;Alfalel H, 2010

Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN) Outros possíveis mecanismos: Promoção da motilidade intestinal Redução da intolerância alimentar Aumento da degradação dos antígenos proteicos dos alimentos Aumento da produção da IgA Exclusão competitiva de possíveis patógenos intestinais (fungos e bactérias) Modulação da resposta inflmatória contra as bactérias entéricas Nenhum destes mecanismo tem sido estudados nos RN de extremo baixo peso, os mais vulneráveis Abrahamsson T, 2014

Estudo de coorte de probióticos na Unidade de Cuidado Intensivo Na América do Norte Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Intensive Care Unit. Janvier A, Malo J, Barrington KJ. J Pediatr 2014 May;164(5):980-5 Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o uso de probióticos, os autores mostraram, redução significativa de enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN. Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do probiótico. Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico. Houve redução da duração da nutrição parenteral Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas de idade gestacional.

Probióticos na Enterocolite Necrosante HCAI: Health care-associated infection

Probióticos na Enterocolite Necrosante NO ENTANTO: Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os grupos e os autores atribuem a falta de poder suficiente para este subgrupo de recém-nascidos (Tabela III). Porque o pouco uso do probiótico? -falta de melhor entendimento do seu mecanismo -falta de preparação disponível e a preponderância de estudos de Unidades e Redes com alta incidência de ECN -falta de estudos nos Estados Unidos Probióticos na Enterocolite Necrosante

Suplementação com probiótico nos recém-nascidos pré-termos: É hora de mudar a prática Probiotic Supplementation in Preterm Infants: It Is Time to Change Practice. Editorial Tarnow-Mordi W, Soll RF. J Pediatr. 2014 Feb 8 Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012, somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon Oxford Network receberam probióticos). A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém-nascidos e recentes dados observacionais). No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de 2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês. Os probióticos reduzem a mortalidade como o surfactante para a doença da membrana hialina, hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso de corticosteróide antenatal no parto prematuro

Probióticos na Enterocolite Necrosante Oncel, M (2014): Lactobacillus reuteri RN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placebo Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, administrado 5 gotas 1x/dia Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral Resultado primário: Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os grupos (p=0,27) sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre 1000 e 1500g Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no grupo do probiótico (GPb) do que no grupo placebo (GPl) (p = 0.041)

Metanálise da Cochrane-2014 Khalid AlFaleh, Jasim Anabrees Probióticos na Enterocolite Necrosante Metanálise da Cochrane-2014 Khalid AlFaleh, Jasim Anabrees Enterocolite necrosante:0,43 (0.33 to 0.56; 20 estudos, 5529 recém-nascidos) Mortalidade:0.65 ( 0.81; 17 estudos, 5112 recém-nascidos) Sepse tardia:0.91(0.80 to 1.03; 19 estudos, 5338 crianças) No entanto: estudos comparativos são necessários para a escolha da mais efetiva preparação, tempo e duração da terapia Sem segurança para RN extremamente pré-termos (poucos RN envolvidos) Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants.

Probióticos na Enterocolite Necrosante Hartel C et al, 2014 (Alemanha):2228 RN;Média de IG de 28 sem 4dias; peso nasc médio de 1042g; 3 grupos (não uso/mudança para o uso/ uso) Probióticos usados: Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium infantis Regressão logística (controle da idade gestacional, PIG e nascimento fora do Centro) Sem diferença de sepse nosocomial entre os grupos com o probiótico Interessante que no grupo que não usou tinha: -menos ECN requerendo cirurgia em relação ao grupo que mudou para o uso e o grupo que usou: 3.7%, 4.3% e 5.0% respectivamente -menos qualquer cirurgia abdominal ou morte: 12.9%, 13.6%, 14.7%, respectivamente (embora sem significância estatística) Os autores citam que Futuros estudos são necessários, que incluem dados sobre a alimentação leite humano, avaliação das culturas de fezes e cultura independente,métodos para determinar a microbiota intestinal em crianças extremamente vulneráveis

Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília/SES/DF Clique Aqui! [Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil]. de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Portuguese. PMID: 22584859  [PubMed - indexed for MEDLINE] Free Article. Artigo Integral

Probióticos na Enterocolite Necrosante Então, Por quê usar? A colonização bacteriana anormal provavelmente desempenha um papel na patogênese da ECN; Bactérias probióticas podem exercer seus efeitos benéficos, restaurando ou fornecendo cepas comensais essenciais necessárias para a proteção contra a inflamação e lesão intestinal Patel RM, 2013

Probióticos na Enterocolite Necrosante Benefício não claro! Bernardo, 2013:NNT:34 Patel RM, 2013 Effectiveness of probiotics in the prophylaxis of necrotizing enterocolitis in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Bernardo et al. J Pediatr (Rio J)2013;89:18-24 (NNT:25)

Probióticos na Enterocolite Necrosante No entanto, Preocupações Uso probiótico em prematuros poderia expor epitélio intestinal com má defesa e uma tendência para a inflamação precoce, resultando em inflamação, lesão ou sepse; Vários relatos de sepse com probióticos têm levantado preocupações a respeito do uso clínico de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, como bebês prematuros, que têm defesas imaturas (barreira epitelial) A administração de probióticos nesses pacientes pode não só afetar temporariamente a colonização bacteriana, mas a influência a longo prazo do padrão bacteriano Patel RM, 2013;Chen CC, 2013

Portanto: recomenda-se análise genômica das cepas Probióticos na Enterocolite Necrosante Segurança dos probióticos O efeito do probiótico é cepa dependente (deve ser identificada e caracterizada) -estável durante o processo de produção industrial e conservação -livre de patogenicidade -livre de aquisição e transferência de genes de resistência Os probióticos podem ser vetores de genes de resistência (bactérias do trato digestivo são importantes reservatórios de genes de resistência) (pode ocorrer transferência de resistência de bactérias comensais aos probióticos e vice-versa) Portanto: recomenda-se análise genômica das cepas M.-J.Butel, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates.Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M.Pediatrics. 2010 May;125(5):921-30 Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants: an updated meta-analysis of 20 randomized, controlled trials.Wang Q, Dong J, Zhu Y.J Pediatr Surg. 2012 Jan;47(1):241-8 (Artigos Integrais) Redução da ECN (6% para 2%):RR:0,35;0,23-0,55-p<0,0001) Redução da mortalidade de 8% para 4%):RR:0,42;0,23-0,55-P<0,0001) Número necessário para tratar:20 “Com estes resultados, segundo os autores, não são necessários mais ensaios placebos-controlados” Abrahamsson T, 2014

Apenas 2 ensaios de alto nível de evidência Probióticos na Enterocolite Necrosante No entanto, revisão sistemática de Mihastsh et al, 2012 mostrou deficiências nos ensaios incluídos nas metanálise: Apenas 2 ensaios de alto nível de evidência (nenhum favorece o probiótico) A intervenção não foi cega em nenhum dos estudos Heterogeneidade das cepas/doses de probióticos (A modulação imune, eficácia e segurança são propriedades cepas-específicas) Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante Ensaio ProPrem em 10 Centros (Jacobs SE et al, Australia, Nova Zelândia, 2013):1099 (548 com probióticos e 551 controles) RN<32sem;<1500g (Devido ao uso de leite materno, estes centros apresentam baixa incidência de ECN) Ensaio prospectivo, randomizado,duplo cego,controlado com placebo, Uso de 3 probióticos combinados a partir de 72 h de vida Resultados: significativa de ECN (4,4% para 2,0%)-RR:0,46;0,23-0,93) (redução absoluta de 2,4%: baixa incidência nos controles) NNT:43 (23 a 333: tratar de 23 a 333 RN para evitar uma ECN!) sem efeito na mortalidade 94,9% versus 5,1%) SEM REDUÇÃO NA SEPSE TARDIA (23,1% X 16,2%:RR:;0,81;0,61-1,0p=0,24) Sem efeitos colaterais, como sepse pelos probióticos usados Os autores concluem que probiótico possa ser de valor nas Unidades Neonatais com alta incidência de ECN

Probióticos na Enterocolite Necrosante Sem efeito na ECN nos RN <1000g (sem segurança para os RN de maior risco!) -Lin CH et al(2008): mais sepse nos RN<750 que receberam probioticos Não descrito sepse pelo probiótico nestas metanálises. No entanto: culturas para anaeróbios foram feitas? Jenke A(2012),Salminen MK (2004):sepse por Bifidobacterium em RN<1000g suplementado com este probiótico e sepse pelo probiótico L rhamnosus (RN com síndrome do intestino curto), respectivamente Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante Como lembrança de evento adverso pelo probiótico, apesar de resultados promissores (estudos pré-clínicos e piloto) Ensaio Pancreatite (PROPATRIA, 2008):adultos com severa pancreatite recebendo probióticos, apresentaram maior mortalidade (apesar de ensaios anteriores conferirem resultados promissores) Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante Então, devemos mudar nossas práticas? Há dados promissores que dão suporte ao uso de probióticos na redução do risco de ECN (é difícil não implementar algo na prática que se tem mostrado prevenir séria doença com risco de vida) NO ENTANTO... Yowell,M 92014)

Probióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)? Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g (prospectivo, randomizado e duplo cego como os realizados para as drogas) Preencher os guidelines do International Conference of Hamonisation for Good Clinical Practice (www.ich.org) Poder suficiente Análise de intenção para tratar (ECN COMO RESULTADO PRIMÁRIO) Cepas efetivas (seguras e eficazes) e não o que está disponível no mercado Produto -qualidade (variação do processo de fabricação):pode alterar as atividades biológicas das cepas -formato do produto (pó, comprimidos,líquido) -estocagem (temperatura ambiente/refrigerado) Doses efetivas Incluir também neurodesenvolvimento Hemoculturas para identificar anaeróbios também Estudo de DNA: -sepse pelo probiótico -para a vigilância do microbioma intestinal Prevenção da colonização cruzada na UTI Neonatal Informação aos pais para o consentimento informado Foco nos RN <1000g com suficiente poder Os probióticos deveriam ser regulados e avaliados como drogas! Panigrahi, P, 2014; Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)? Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g Para o cálculo do poder Incidência de ECN nos RN<1000g Suficiente poder para estratificar análise nos RN em uso de leite materno Dada uma incidência de ECN de 10%: (alfa de 5%; beta de 20%) seriam necessários 429 RN<1000g em cada grupo para uma redução de 50% de ECN De interesse: avaliar 2 doses de um simples probiótico ou comparar 2 diferentes probióticos* *Probiótico no eczema atópico: testados 2 probióticos (efetivo para o L.rhamosus e não para o B.animalis) *L.reuteri sem qualquer efeito na ECN (Oncel MY, 2014) Abrahamsson T, 2014

Probióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)? Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g Segundo Panigrahi (2014): quanto aos probióticos, estamos na “era pré-penicilina” A expectativa não é a busca de algo contra gram positivos ou negativos e sim Um agente probiótico com amplo espectro: -propriedades pro-inflamatórias/anti-inflamatórias

O Comitê de Nutrição da Academia Americana de Pediatria Probióticos na Enterocolite Necrosante O Comitê de Nutrição da Academia Americana de Pediatria Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição e a Comissão ESPGHAN em Nutrição Necessidade de estudos clínicos grande e bem desenhados antes do uso generalizado Em relação à segurança: prebióticos/postbióticos (não existem dados disponíveis na prevenção da ECN) Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal doente com germens não patogênicos (estudos atuais em animais) Patel RM, 2013

Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso de probióticos em Probióticos na Enterocolite Necrosante A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitis. Fallon EM et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012 Sep;36(5):506-23 Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ? Recomendação : Não existem dados suficientes para recomendar o uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são necessárias. Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante enfatizar que estes estudos utilizaram diferentes tipos de probióticos, com alguns administrando uma combinação de probióticos . É também importante mencionar que não há aprovação do Drug Administration (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes produtos. Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo tipo (s) de probióticos , a dose e duração do Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso de probióticos em crianças em situação de risco para a ECN pode ser feita até este momento.

Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Leite humano Rogier et al, 2014 LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem SIgA (estudo em camundongos) Sem SIgA: -linfonodos repletos de bactérias (Ochrobactrum anthropi –imunodeprimidos -mais Pasteurellaceae e Lachnospiraceae –típica dos adultos com doença inflamatória intestinal O LM – pode causar mudanças persistentes no intestino

Colostro:12g/L/Leite maduro:1g/L:protege contra patógenos Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras LM regula genes para o rápido crescimento intestinal LM com SIgA : -promove ativação gênica em células saudáveis -proliferação mais rápida/reparo do tecido danificado Em suma: SigA no LM:altera os tipos de bactérias que colonizam o intestino Regula genes ligados a doença intestinal Rogier et al, 2014 Colostro:12g/L/Leite maduro:1g/L:protege contra patógenos Entéricos aos quais a mãe é exposta! Jakaitis,BN,2014

Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Leite humano e enterocolite necrosante ECN: devido a isquemia com translocação bacteriana ou translocação bacteriana levando a isquemia?Talvez os dois Vasoconstrição e isquemia: elementos importantes BH4 (tetrahidrobiopterina): cofator fundamental da endotelial sintetase para gerar óxido nítrico vasodilatação (na ausência: estresse oxidativo vasoconstrição) Leite humano: 500 vezes mais BH4 em relação às fórmulas Leite humano: protege da ECN através da vasodilatação intestinal Tetrahydrobiopterin is present in high quantity in human milk and has a vasorelaxing effect on newborn rat mesenteric arteries.Artigo integral Weinmann A, 2011; Belik, 2012

Microbiota intestinal e probióticos Medidas preventivas: leite humano, de preferência da própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. Devemos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos logo após o nascimento para manter a integridade do intestino, para prevenir a atrofia e permeabilidade intestinais e a translocação bacteriana Mensagem Neu J, 2010 Hamilton,2014 RN<1500G Menos ECN:(4.6 vs 14%)(RR:0,3;IC a 95%: 0.13–0.71) Menos ECN/Morte (6,3 vs 15,1%): RR:0,28;IC a 95%:0.13–0.58) Hamilton E, 2014

Dieta precoce com leite humano Probióticos na Enterocolite Necrosante Á luz dos conhecimentos, como prevenir Dieta precoce com leite humano (a mais importante estratégia de prevenção!) Colostroterapia nos RN pré-termos extremos (terapia imune imune oral) Na Unidade Neonatal HRAS/HMIB:Protocolo É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na mucosa oral deste, independentemente da administração de dieta via sonda gástrica; O colostro é rico em IgAsecretora, lactoferrinas e citocinas ani-inflamatórias; Iniciamos depois de 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zero 0,1ml (02 gotas) de leite na face interna de cada bochecha do RN. Rodrigues NA,2010; Abrahamsson T, 2014; Gephart SM, 2014; Hamilton, 2014

LEITE DA PRÓPRIA MÃE CRU de toda a Equipe!Começa ao nascer!) PARA O SEU PRÉ-TERMO NA UTI NEONATAL (um trabalho diuturno de toda a Equipe!Começa ao nascer!) MENSAGEM

Á luz dos conhecimentos, como prevenir Probióticos na Enterocolite Necrosante Á luz dos conhecimentos, como prevenir Corpeleijn, 2012 A ingesta de leite da sua própria mãe nos primeiros 5 dias de vida foi associada a uma menor incidência de ECN, sepse e / ou morte durante os primeiros 60 dias de vida Durante os dias 6-10, o efeito protetor este presente se >50% da ingesta total foi leite da própria mãe (HR=0,37;IC a 95%:0,22-0,65). Todos os esforços devem ser feitos para iniciar lactação rapidamente após o nascimento do pré-termo.

Evitar a Antibioticoterapia prolongada Probióticos na Enterocolite Necrosante Á luz dos conhecimentos, como prevenir Evitar a Antibioticoterapia prolongada (Coton, 2009; Alexandre,2011/Kupala,2011 Evitar o uso de Ranitidina Terrin G, 2012 Infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) Sepse, Pneumonia,ITU Enterocolite necrosante (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maior O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune

Probióticos na Enterocolite Necrosante Em abril de 2014 fizemos contato com Josef Neu, um estudioso da microbiota intestinal neonatal (Department of Pediatrics, College of Medicine University of Florida, Gainesville, Florida, United States of America) questionamos a sua opinião sôbre o uso de probióticos na prevenção da enterocolite necrosante, nos respondeu que “virão comentários adicionais na literatura nos próximos meses a respeito dos probióticos e a nossa necessidade de proceder com cuidado” Dear Paulo,there will be additional commentaries coming out in the literature in next few months about probiotic and our need to proceed carefully. Best regards, Joe Neu Considerável controvérsias existem quanto ao uso de probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu J, Abril de 2014) Vamos acompanhar...

Abrahamsson TR, Rautava S, Moore AM, Neu J, Sherman PM. Probióticos na Enterocolite Necrosante The time for a confirmative necrotizing enterocolitis probiotics prevention trial in the extremely low birth weight infant in north america is now! Abrahamsson TR, Rautava S, Moore AM, Neu J, Sherman PM. J Pediatr. 2014 Aug;165(2):389-94 O uso de probióticos parece constituir estratégia promissora; No entanto, os dados são ainda insuficientes para recomendação geral para o seu uso; Agora é a hora de se conduzir ensaio de alta qualidade na América do Norte para confirmar a prevenção da ECN com os probióticos.

E então...Antes que as cortinas se abram.... Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. Acreditamos que seria inoportuno comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics (2014).Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal. Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). A administração de probióticos nesses pacientes pode influenciar a longo prazo o padrão bacteriano. Paulo R. Margotto

OBRIGADO! Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de podermos rotineiramente manipular o ecossistema microbiano intestinal. Após estes esclarecimentos, no futuro talvez venhamos usar probióticos! Neu J, 2014

É sempre uma satisfação estar em Fortaleza!