TOXICOLOGIA DOS METAIS Profª Larissa Comarella Aula Teórica 06

GENERALIDADES SOBRE OS METAIS 80 dos 105 elementos da Tabela Periódica são metais > 30 deles são tóxicos para os humanos metais pesados (cerca de 20) ‏ metais leves (Al, Be) ‏ metalóides: formam ânions e cátions (As, Se) ‏ sua toxicidade é conhecida desde a Antigüidade raramente interferem nos sistemas biológicos quando estão em sua forma elementar (exceção = Hg o ) ‏ alguns deles são essenciais em doses baixas, e tóxicos em doses altas

Metal cinza azulado, maleável, baixo ponto de fusão (327,4 ºC). Abundante na crosta terrestre Minério: galena (PbS) 86% de Pb (minério com maior [] de Pb) ‏ Compostos: Pb metálico: óxido de chumbo Sais Inorgânicos: Cr, I, As, Mo Sais Orgânicos: Pb tetraetila CHUMBO (Pb) ‏

 Metal não-ferroso mais usado na indústria  Usos: Baterias, Tintas/Pigmentos (zarcão), Cerâmica, Metalurgia (bronze), Munições.  Fontes de exposição são principalmente ocupacionais:  60 % do chumbo produção de baterias, principalmente de automóveis  13 % pigmentos  27 % ligas para solda, PVC, munição e diversos outros produtos  Chumbo tetraetila - Pb(C 2 H 5 ) 4 : aditivo antidetonante da gasolina Brasil: uso restrito combustível de pequenos aviões CHUMBO (Pb) ‏

CHUMBO (Pb) - TOXICOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Inicial:Sangue(eritrócitos) ‏ Inicial:Sangue(eritrócitos) ‏ Após:10% Tecidos moles(fígado/rim/SNC) ‏ Após:10% Tecidos moles(fígado/rim/SNC) ‏ 90% Tecido ósseo 90% Tecido ósseo Redistribuição constante 70% do Pb circulante vem dos ossos Acúmulo ao longo de toda a vida (ossos/dentes/cabelos) ‏ Vida-média:25 dias a 10 meses /sangue 40 dias/tecidos moles(exposição curta, adulto) ‏ anos/osso cortical

CHUMBO (Pb) - TOXICOCINÉTICA EXCREÇÃO Extremamente lenta Renal(65%) ‏ Biliar(35%) ‏ Restante: suor, unhas, cabelos, descamação da pele

CHUMBO (Pb) - TOXICOCINÉTICA ABSORÇÃO  Inalatória = 60%  Digestiva Adultos = até 80% em jejum max. 16% com alimentos Crianças = até 50%  Dérmica = só produtos orgânicos chumbo tetraetila acetato de Pb Glóbulos vermelhos (90-99% Pb) ‏ OSSOS (2/3 do Pb fixado - t 1/2 vida= 2 a 10 anos) e dentina rins, fígado, baço, vísceras ocas, etc. (t 1/2 vida= 40 dias) FIXAÇÃO cérebrofeto Sangue 60 a 120 dias ELIMINAÇÃO (75% do absorvido) ‏ URINA, FEZES, suor, salive, unhas, leite, cabelos Atravessa meninges e placenta

CHUMBO (Pb) - TOXICODINÂMICA NEUROTOXICIDADE  Interfere no transporte do cálcio, por bloqueio de canais  Alteração da permeabilidade de capilares cerebrais  Interfere com neurotransmissores (GABA, Ach, dopamina, NMDA) ‏  Neuropatias periféricas motoras (degeneração de células de Schwann) ‏  Desmielinização segmentar  Degeneração axonal

CHUMBO (Pb) - TOXICODINÂMICA DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS Interfere na biossíntese do Heme:  inibe a enzima citoplasmática desidratase do ácido delta- aminolevulínico (ALA-D) ‏ Indicador sensível/precoce!  Aumento da Coproporfirina III,urina Acúmulo de Protoporfirina IX,eritrócitos ( forma complexo com Zn,produzindo fluorescência) ‏  Inibe a enzima mitocondrial Ferroquelatase (incorporação do Fe ao Heme) - Deficiência em Hemoglobina. Anemia hipocrômica

Succinil CoA + glicina ALA-S CoA + CO 2 Acido δ-aminolevulínico ALA–D Porfobilinogênio Uroporfobilinogênio UPG-descarboxilase Coproporfirinogênio CPG descarboxilase Protoporfirinogênio Protoporfirina Heme-sintetase HEME Pb ALA-U Pb Uro-U Copro-U PPZ +Zn +Fe +2 GLOBINA AÇÃO DO Pb SOBRE A SÍNTESE DO HEME Pb  HEMOGLOBINA  Uro-U Copro-U

CHUMBO (Pb) – CLÍNICA (SINAIS E SINTOMAS) ‏ Intoxicação aguda por chumbo: pouco freqüente ingestão de grandes quantidades dor abdominal, anorexia, anemia, gosto metálico, hepatite, constipação, convulsões, coma, encefalopatia fadiga, mal-estar irritabilidade anorexia, perda de peso insônia redução na libido artralgias e mialgias às vezes,hipertensão às vezes, hipertensão cólicas abdominais náuseaconstipação às vezes, diarréia Intoxicações subagudas ou crônicas: mais comuns Efeitos gastrintestinais Efeitos gerais ÓRGÃOS-ALVO: cérebro, rins, sistema hematopoïético, sistema nervoso periférico.

Efeitos no sistema nervoso central: Cefaléia transtornos de concentração incoordenação motora tremorEncefalopatia: - agitação psicomotora ou letargia - ataxia - convulsões e coma por edema intracraniano Efeitos no sistema nervoso periférico: extremidades superiores fraqueza da musculatura extensora - “punho caído” Chumbo tetraetila mais neurotóxico (principalmente SNC), devido a sua lipossolubilidade CHUMBO (Pb) – CLÍNICA (SINAIS E SINTOMAS) ‏

CHUMBO (Pb) – DIAGNÓSTICO Associação de cólica abdominal, encefalopatia atividade profissional suspeita Casos leves e moderados são de diagnóstico mais difícil: sintomas vagos e inespecíficos infecção viral? Sempre lembrar de chumbo frente a dor abdominal, Sempre lembrar de chumbo frente a dor abdominal, cefaléia cefaléia anemia anemia associados a neuropatia motora associados a neuropatia motoragotanefropatia Lembrar de chumbo frente a todo trabalhador com Lembrar de chumbo frente a todo trabalhador com - delirium ou convulsões - delirium ou convulsões - principalmente se anemia associada

CHUMBO (Pb) DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Parâmetro de dose interna: - plumbemia (Pb no sangue)‏ - zinco protoporfirina (protoporfirina IX na forma zincada)‏ - protoporfirina eritrocitária livre (protoporfirina IX livre)‏ - plumbúria (Pb urinário)‏ - aumento do ácido deltaminolevulínico ALA-U na urina - diminuição da atividade da desidratase ALA-D ANTÍDOTOS: quelantes  EDTA cálcio-dissódico (edeteato dissódico de cálcio)‏  BAL (dimercaprol)‏  DMSA (ácido 2,3-dimercaptosuccínico) - não disponível no Brasil: menos efeitos colaterais  D-penicilamina (Cuprimine®); alternativa VO, porém com eficácia menor e mais efeitos colaterais)‏

Indicador Biológico de Exposição: chumbo sangüíneo (Plumbemia / Pb-S) Coleta: uma amostra de sangue heparinizado (10 mL) ‏ O momento da coleta não é crítico. Conservação: geladeira a 4ºC, por até 5 dias V.R.: até 40 µg/dL I.B.M.P.: 60 µg/dL Método analítico: espectrofotometria de absorção atômica (EAA) ‏ INDICADOR BIOLÓGICO DE EXPOSIÇÃO Indicador Biológico de Exposição: Ácido deltaminolevulínico urinário (Ala-U) ‏ Coleta: uma amostra de urina (20 mL). Conservação: geladeira a 4ºC, por até 5 dias, protegendo a amostra da luz direta. V.R.: até 4,5 mg/g de creatinina I.B.M.P.: 10 mg/g de creatinina Método analítico: Espectrofotometria visível

Compostos químicos contendo Hg: ORGÂNICOS e INORGÂNICOS. MERCÚRIO INORGÂNICO: forma metálica ou elementar (Hg o ); forma mercurosa ou catiônica monovalente (Hg + ); forma mercúrica ou catiônica bivalente (Hg 2+ ). MERCÚRIO ORGÂNICO Ligação covalente entre o íon mercúrio (Hg 2+ ) e pelo menos um átomo de carbono, formando sais como o monometil mercúrio (CH 3 Hg + ) e o cloreto de etilmercúrio (C 2 H 5 ClHg) MERCÚRIO (Hg) ‏

Fontes *Minério(único metal liquido nas CNTP) ‏ *Combustíveis fósseis(carvão/petróleo) ‏ *Erupções vulcânicas *Indústrias(termômetros/lampadas fluorescentes/produção de cloro-soda para branqueamento de papel) ‏ MERCÚRIO (Hg) ‏ Contaminação Ambiental * Microorganismos na água(bactérias/algas) convertem o Hg elementar em Hg orgânico(metilHg). * Cadeia alimentar(peixes) ‏ * Biomagnificação (concentrações crescentes) ‏ * Doença de Minamata

MERCÚRIO (Hg) - TOXICOCINÉTICA Elementar(vapor) ‏ *Absorção baixíssima na forma metálica VO (0,01 %) ‏ *Vapor forma-se a temp.ambiente/bem absorvido via inalatória *Distribuem-se para eritrócitos,rins e SNC *Nos tecidos,Hg º é oxidado a Hg +2 *Vida média dias *Excreção fecal

MERCÚRIO (Hg) - CLÍNICA Elementar(vapor) ‏ Toxicidade Aguda *Pneumonite/Bronquite necrotizante/Insuf.respiratória(altas concentrações/acidentes industriais) ‏ Intoxicação Crônica *Dano neurológico( “Eretismo”) ‏ *Insônia/Perda da memória/tremores/labilidade emocional/salivação(gengivite/estomatite) ‏ *Dano renal(proteinúria/sind.nefrótica) ‏ *Fibrose pulmonar

MERCÚRIO (Hg) - TOXICOCINÉTICA Compostos inorgânicos Cloreto mercuroso(“calomelano”), Óxido mercúrico Usados no passado como antissépticos,catárticos e diuréticos *Absorção dérmica pequena/10% VO *Excreção fecal/urinária *Vida média 40 dias,adulto Intoxicação aguda *Ulcerações do tubo digestivo(corrosivos) ‏ *Perfurações/hemorragias/Choque *Absorvidos,atingem os rins(necrose tubular aguda/glomérulonefrite-mec.imunológico) ‏ *Dano neurológico

MERCÚRIO (Hg) - TOXICOCINÉTICA Compostos orgânicos Antissépticos(merbromina/timerosal);Fungicidas mercuriais(cereais/ Iraque,déc1970); Metilmercúrio(peixes/Minamata,Japão,50-70); Fenilmercúrio(tintas). *Bem e rápidamente absorvidos VO(90/100%), Inalação e pele *Exceção:fenilHg é pouco abs VO/pele *Altamente lipossolúveis,distribuem-se para o SNC e plasma/passam placenta e são eliminados no leite materno *Vida média dias *Excreção 90% biliar-fecal

MERCÚRIO (Hg) - TOXICODINÂMICA Inibição de enzimas celulares,ligando-se aos grupos sulfidrila (SH) presentes na molécula *Os agentes usados no tratamento(quelantes) “atraem” o Hg para sí,ofertando o mesmo grupo SH,liberando as enzimas

MERCÚRIO (Hg) – DIAGNÓSTICO *Hg urinário: acima de ug/L indica exposição excessiva *Manifestações neurológicas:100 ug/L ou acima *N-acetil-beta-D-glucosaminidase: Enzima da cél.tubular renal/aumenta na urina Tratamento *Elementar (vapor): BAL??, DMPS *Inorgânicos:BAL, Penicilamina(casos leves) ‏ *Orgânicos:DMSA Atenção!! Jamais utilizar BAL (aumenta concentração do Hg no snc) ‏