Droga + Receptor Droga-Receptor E Título K1 Droga + Receptor Droga-Receptor E K-1

Título d RC = k1 . R . C - k-1 . RC dt

Título d RC = 0 dt k1 . C . R = k-1 . RC

C . R = k-1 = Kd RC k1

Título C .( Rt - RC ) = k-1 = Kd RC k1

Título RC = C Rt C + kd

Atividade intrínseca (e) e eficácia (a) RC E Emax = α . Rt

Efeito E = α . RC

Título RC = C Rt C + kd

Título E = C Emax C + Kd

Título E C = Ocupação ou estímulo = Emax C + Kd

Título Emax C E = C + Kd

Título E = S . C + E0 40 30 20 10 Slope = S Response 0 50 100 C

Modelo linear E = S . C

Modelo linear com efeito basal E = E0 + S . C

Título E = S . C + E0 40 30 20 10 Slope = S Response 0 50 100 C

Resposta / Ocupação EC50 Kd

Título Emax C E = C + Kd

Título Emax C E = C + EC50

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose 8 7 6 5 4 3 2 1 Conc (mg/L) Não tratado 0.004 0.016 0.06 0.25 1.0 4.0 16.0 64.0 256.0 Log10 cfu/mL 1 3 5 7 9 Dias

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose 8 7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/mL Dia 1 Dia 5 Dia 7 Dia 9 0 0.1 1 10 100 1000 10000 C/MIC

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina in-vitro e in-vivo 7 6 5 4 3 2 1 -1 7 6 5 4 3 2 1 -1 Log10 cfu/mL redução Log10 cfu/lung redução 0.01 0.1 1 10 100 1.000 10.000 100.000 1.000.000 24h AUC/MIC

Dose de rifampicina (mg/kg) vs perfil farmacocinético 100 10 1 0.1 810 Concentração média (mg/L) 270 90 10 0.33 0 25 50 75 Tempo (h)

Tratamento iniciado duas horas após a inoculação 6 5 4 3 2 Conc (mg/L) Não tratado 0.1 0.5 2.5 12.5 50 Log10 cfu/ml 0 1 2 3 4 5 Dias após o início do tratamento

Efeito do aumento da razão Cmax/MIC na atividade bactericida intracelular da rifampicina 6 5 4 3 2 Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Log10 cfu/ml 0 1 10 100 1000 Cmax/MIC

Curso da infecção com doses crescentes de rifampicina 7 6 5 4 3 2 1 Dose (mg/kg) Não tratado 1 3 10 30 90 270 Log10 cfu/lung 0 7 14 Dias após o início do tratamento

Curso da infecção em animais tratados por 6 ou 12 dias 7 6 5 4 3 2 1 Rif- 6 doses Rif-12 doses Log10 cfu/lung 0 1 10 100 1000 Mg/kg/dia

Relação da AUC/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis 7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/lung 0 10 100 1.000 100.000 10.0000 AUC/MIC

Relação da T/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis 7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/lung 0 20 40 60 80 100 T>MIC (144h)

Relação da Cmax/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis 7 6 5 4 3 2 1 Log10 cfu/lung 0 20 40 60 80 100 Cmax/MIC

Concentração de itracronazole vs tempo após 1a dose ITC 2.5 mg/kg + Pl ITC 2.5 mg/kg, todos pctes ITC 2.5 mg/kg sem Pl Concentration (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 0 4 8 12 16 20 24 Tempo após a administração (hs)

Concentração de oh-itracronazole vs tempo após 1a dose ITC 2.5 mg/kg + Pl ITC 2.5 mg/kg, todos pctes ITC 2.5 mg/kg sem Pl Concentration (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 0 4 8 12 16 20 24 Tempo após administração (hs)

Comparação da eliminação do itraconazol após uso de solução oral QD (1x/dia) e BID (2x/dia) 10 2.5 mg/kg BID (n=2) 2.5 mg/kg QD (n=14) 1 Concentração (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Tempo após administração (hs)

Comparação da eliminação do oh-itraconazol após uso de solução oral 1x/dia e BID (2x/dia) 10 2.5 mg/kg BID (n=12) 2.5 mg/kg QD (n=14) 1 Concentração (µg/mL; means ± SEM) .1 .01 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Tempo após administração (hs)

Relação farmacodinâmica-farmacocinética 14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 Cmin (μg/mL)

Relação farmacodinâmica-farmacocinética 14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 T’tau ≥ MIC (hrs)

Relação farmacodinâmica-farmacocinética 14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 AUC0-12 hr (μg/mL.h)

Relação farmacodinâmica-farmacocinética 14 12 10 8 6 4 2 -2 previsto observado OPC-Score -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 Cmax (μg/mL)

Concentrações de ciclosporina em C0 e C2 em pacientes de acordo com o perfil de absorção 1000 800 600 400 200 150 100 50 8 C0 <100 ng/mL 7 C0 <100 ng/mL 7 C2 >400 ng/mL 8 C2 >400 ng/mL

Efeito do tratamento de ciclosporina em níveis de calcineurina, inteferon-g e interleucina-2 70 60 50 40 30 20 10 40 30 20 10 P= 0.003 Na 12 15 16 Na 12 15 16 VS CsA NHC CsA CNa (% PA) 0 h CNa (% PA) 2 h IFNg 0h (Ul/ml) IFNg 0h (Ul/ml) 1500 1000 500 Na 12 15 16 NHC CsA IL – 2 0h (pg / ml) IL – 2 2h (pg / ml)

Ciclosporina 2h (ng/ml) Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 600.0 400.0 200.0 0.0 EC50 -279.6 IL-2 (pg/ml) 2 horas 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Ciclosporina 2h (ng/ml)

Ciclosporina AUC0-4 (ng*h/ml) Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da AUC0-4 da ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados 1400.0 1200.0 1000.0 800.0 600.0 400.0 200.0 0.0 EC50 -700.1 IL-2 (pg/ml) 2 horas 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ciclosporina AUC0-4 (ng*h/ml)

Ciclosporina 2 h (ng/ml) Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 Modelo E-max incluindo todos os pacientes Modelo E-max excluindo um outlier IFN gamma (Ul/ml) 2 horas EC50 = 276.0 Excluindo o outlier 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Ciclosporina 2 h (ng/ml)

Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL) Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 100.0 90.0 80.0 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 20.0 10.0 0.0 Modelo E-max incluindo todos os pacientes Modelo E-max excluindo um outlier IFN gamma (Ul/ml) 2 horas EC50 = 845.6 Excluindo o outlier 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL)

Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 20 15 10 5 1000 800 600 400 200 CaA (mg/mL) % Cna c2 CNa (% P.A.) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2 800 600 400 200 1000 800 600 400 200 CaA (mg/mL) IL-2 (pg/mL) IL-2 c2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Estrutura química de agonistas opióides 1 3 17 10 6 7 N CH2 CH3 OH HO Morfina O N CH2 CH3 H3C O Codeína OH Basic & Clinical Pharmacology – fig. 31.1

Estrutura química da morfina e do naloxone 1 3 17 10 6 7 N CH2 CH3 OH HO Morfina O Naloxone N CH2 HO O CH

Estruturas químicas de antagonistas de cálcio H3COOC H3C H NO3 COOCH3 CH3 N nifedipina (dihidropiridina) H3CO C CH CH3 CH2 N C ≡ N OCH3 S N CH2 CH3 verapamil (fenilalquilamina) diltiazem (benzotiazepina)

Cardiovascular System (Contraction) Myosin – + Actin (+) Contraction Ca2+CM ↑Ca2+ DAG IP3 MLCK Myosin P Ca SR PLC G PIP2 Ca2+ Vasoconstrictors A

Cardiovascular System (Relaxation) ATP cAMP-PK Ca SR G β A cyclase cAMP PDE 5’-AMP Ca2+ B

Cardiovascular System (Relaxation) Ca2+CM MLCK (-) Contraction Myosin Myosin - P cGMP-PK cGMP GTP + Actin (-) Nitrovasodilators Guanylate cyclase

Cardiovascular System (Relaxation) Ca2+CM Myosin Myosin-P + Actin MLCK (-) Contraction Ca-channel blockers D HUMAN PHARMACOLOGY - FIG. 19.1

Allosteric interactions occur among the nifedipine, verapamil and ditiazem diltiazem HUMAN PHARMACOLOGY – FIG 18.5

Pharmacokinetics * Sublingual Metabolite Activity (% of parent drug) Route of Action after Oral Dosing Volume of Distribution (L/kg) Onset of Action after Oral Dosing Bioavailability Peak Effect after Oral Dosing Protein Biding (%) Active Metabolites Absorption Drug Half life (hr) Verapamil >90% 10%-35% 90% 4 + 20%-30% 5 Oral, IV <1hr 1-2 hr Nifedipine >90% 60%-70% 95% 1.2 - 0 2 Oral <20min 30 min (2-3 min)* Diltiazem >80% 40% 75% 5.3 + 25%-50% 3.5 Oral <1hr 2-3 hr * Sublingual HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.2

Pharmacodynamic Effects and Uses of the Calcium Antagonics* Dihydropyridines Phenylalkylamines A (Verapamil) Benzothiazepines D (Diltiazem) B (Nifedipine) C (Nimodipine) Vesodilatation Peripheral + + + + + + + Coronary + + + + + + + + + Cerebral + + + + + + Heart rate ↓ ↑ - ↓ SA node ↓ - - ↓ ↓ AV node ↓ ↓ - - ↓ Contractility ↓ ↓ ↑ - ↓ Indications for: A Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; paroxysmal supraventricular; atrial flutter; atrial fibrillation; essential hypertension B Angina pectoris (caused by coronary artery spasm); chronic stable angina hypertension C Amelioration of neurological deficits caused by spasm after subarachnoid hemorrhange resulting from ruptured congenitalintracranial aneurysms D Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; hypertension Reflex effect; +, mild; + + , moderate; + + +, pronounced; ↓, negative; - , no change. HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.3

Endothelium-dependent relaxation produced by vasodilators Acetylcholine Histamine Bradykinin ATP NO Endothelial cell Receptors L-arginine NO synthase NO NO NO NO Guanylate cyclase ↑cGMP relaxation Vascular smooth muscle cell

Competição do naloxone com agonistas opióides Receptor opióide Ligação do naloxone ao receptor opióide não ativa este receptor, e portanto pode reverter a ação da morfina e da heroína

Histerese com acetaminofeno Concentração plasmática mg/L 3 2 1 180 240 120 300 80 360 Diferença média de temperatura °F 420 60 480 40 20 0 10 20 30 Concentração plasmática mg/L

Antagonismo reversível competitivo Concentração do antagonista 1.0 0.5 0 1 10 100 1000 Fração de ocupação Concentração do antagonista 10-2 10-1 1 10 102 10-3 10-4 10-5 Concentração do agonista

Antagonismo competitivo irreversível Concentração do antagonista 1.0 Concentração do antagonista Fração de ocupação 0.5 1 10 100 10-2 10-1 1 10 102 Concentração do agonista