Apresentação: Aline Damares de Castro Cardoso – R3 em Neonatologia Candidíases invasivas em recém-nascidos: diagnóstico, tratamento e prevenção Apresentação: Aline Damares de Castro Cardoso – R3 em Neonatologia Joaquim Bezerra de Carvalho Neto Segundo – R3 em UTI Pediátrica Coordenação: Diogo Pedroso www.paulomargotto.com.br Brasília, 9 de novembro de 2014

Consultem o artigo Integral [PDF]Candidiasis invasoras en recién nacidos ... - SciELO

Introdução A incidência de Candidíase Invasiva (CI) em UTIN tem aumentado nas últimas décadas. Causas: Recém-nascido pré-termo (RNPT)/ baixo peso (BP) devido a maior sobrevivência; Avanços nos procedimentos diagnósticos e terapêuticos. A frequência de Candidíase Invasiva varia de acordo com o centro hospitalar e sua complexidade. É fundamental que cada UTI Neonatal (UTIN) avalie a taxa de incidência de infecções invasivas por Candida spp com o objetivo de estabelecer uma estratégia local de vigilância adequada, prevenção, diagnóstico e manejo.

Objetivo Sugerir ações de vigilância, prevenção farmacológica, diagnóstico,tratamento e seguimento da Candidíase Invasiva nos RN.

Candidíase Invasiva: Isolamento de Candida spp em um sítio estéril 70% Candidemia 15% Candidúria 10% LCR 5% outros flúidos corporais Candidíase Persistente: Persistência de hemocultura positiva com 72h do início do tratamento com antifúngico efetivo. Ocorre em 10-30% das infecções invasivas por Candida spp.

Epidemiologia No grupo dos RNPT/ MBP a Candida albicans ocupa o terceiro lugar como agente causador de sepse neonatal tardia ( ocorre após 72h de vida). Em neonatos, C. albicans é isolada no sangue em 58% dos casos, seguida por 34% Candida parapsilosis, 4% Candida glabrata e 2% Candida tropicalis.

A incidência de Candidíase Invasiva é inversamente proporcional ao peso do nascimento RNPT/Muito baixo peso (MBP): 2,6 a 16,7% Recém-nascido pré-termo extremo (RNPTE): > 20% Candidíase Invasiva em RNPTE representa mortalidade de 20% mesmo com tratamento com antifúngico apropriado e 60% deles podem desenvolver sequelas neurológicas significativas.

A principal fonte de infecção: colonização cutânea e gastrointestinal. Acredita-se que 5% dos RN apresentam colonização gastrointestinal no momento de admissão na UTIN. A principal fonte de aquisição de C. albicans é o canal do parto, já a C. parapsilosis está associada a transmissão horizontal pela mão dos profissionais.

A Rede Latino-Americana de Doenças Fúngicas Invasivas formada por um grupo de médicos infectologistas, microbiologistas, micólogos, oncologistas e especialistas em transplantes, provenientes de 23 Hospitais de oito países, desenvolveu Diretrizes para o diagnóstico e tratamento de Candidíase invasiva (CI) em lactentes, crianças e adultos.

Realizou-se um estudo de vigilância entre novembro de 2008 e outubro de 2010 com objetivo de conhecer a epidemiologia das candidemias no continente. Durante o período do estudo registraram 302 episódios de candidemia sendo que 89 ( 29%) eram em RN (≤ 28 dias). As principais espécies encontradas nos recém- nascidos foram C. albicans (43,8%), C. parapsilosis (27%) e C. tropicalis (14,6%); com freqüência muito baixa C. guilliermondii (4,5%), C. krusei (4,5%) e C. glabrata (3,4%) (Tabela 1).

Tabela 1

Com base nesses dados foi feito monitoramento ativo de candidemia em um período de observação de 4 anos e 3 meses (novembro de 2008-fevereiro de 2013) no Hospital Luis Calvo Mackenna (HLCM) para conhecer a epidemiologia da candidemia. Foram registrados 29 episódios (0,56/mil altas hospitalares). ​​Ocorreu um episódio em prematuro de 25 semanas e 660g com múltiplos fatores de risco de CI. Nesse estudo: C.albicans representou 44,8% e C.parapsilosis 31% da Candida spp isoladas nas Hemoculturas (Tabela 2).

Tabela 2

Fatores de Risco (Tabela 3) RNPT/MBP e RNPTE apresentam maior susceptibilidade à infecção por Candida spp condição atribuída à: imaturidade do sistema imune; utilização de procedimentos invasivos prolongados- ventilação mecânica (VM), nutrição parenteral (NPT), acesso venoso central (AVC); transmissão pelas mãos dos profissionais de saúde; exposição a várias drogas que promovem crescimento excessivo de fungos (antimicrobiana de amplo espectro, corticosteróides pós-natal, antiácidos); complicações gastrointestinais.

Colonização por Candida spp é considerado um fator de risco para a progressão para CI. A porcentagem de RNPT extremo colonizados que apresentam Candidíase Invasiva (CI) varia entre 7 e 28%. Manzoni et al relataram uma taxa de progressão para CI de 27,5% nos pacientes colonizados por Candida spp em três ou mais sítios contra 7,2% nos não colonizados (p <0,001). Não houve diferenças significativas em bebês com colonização em apenas um sítio.

Existem poucos dados sobre a colonização de RN por Candida spp no Chile. Em um estudo prospectivo realizado na UTIN do Complexo Hospitalar San Borja-Arriarán, a colonização foi detectada (em pelo menos um sítio) em 13,6% RNPT/ MBP. Colonização retal foi a mais comum e no período não houve progressão para Candidíase Invasora.

Outro grupo de pacientes com alto risco de Candidíase Invasiva : RN submetidos à cirurgia abdominal (gastrosquise, onfalocele, atresia intestinal, fístula traqueoesofágica, doença complicada Hirchprung) que exigem jejum (> 7 dias) e nutrição parenteral total prolongada; Há translocação de Candida spp e passagem para a circulação sanguínea.

Manifestações Clínicas Sutis e inespecíficas: intolerância alimentar; edema; letargia; hipotermia; dificuldade respiração, apnéia instabilidade hemodinâmica; febre; hiperglicemia associada a trombocitopenia (nas infecções disseminadas).

Principais órgãos alvos: Trato gastrintestinal; Globo ocular; SNC; Fígado; Baço; Coração Tecido subcutâneo; Tecido músculo esquelético; Pulmão.

Diagnóstico Suspeita clínica de Candidíase Invasiva ou presença de Candida spp em Hemocultura: investigação obrigatória de doença fúngica invasiva. Exame clínico detalhado, incluindo fundo de olho; Exames gerais: Hemograma com contagem de plaquetas (significativa: <100.000 / mm3); Glicemia: hiperglicemia; Função renal e hepática antes de iniciar antifúngicos.

Diagnóstico Estudo microbiológico; Hemocultura (baixa sensibilidade diagnóstica quando negativa não descarta presença de Candida spp. Presença de CVC: hemoculturas pareadas. Caso Candida spp seja isolada na hemocultura colhida do CVC deve-se considerar uma infecção associada ao dispositivo e este deve ser retirado imediatamente. Nota: Foi observado que 93% das culturas colhidas pelo cateter são contaminadas com organismos que colonizam as conexões ou o lúmen do cateter e não refletem infecção (Bryant e Strand). Tratar infecção e não colonização.

Estudo microbiológico: EAS, Urocultura e pesquisa de pseudohifas em amostra de urina obtida por sondagem vesical. Cultura de urina positiva : > 104 ufc / ml de Candida spp. Estudo do LCR: bacterioscopia, citoquímica e cultura (Ágar sangue e Sabouraud). Se citoquímica normal não exclui comprometimento do parênquima cerebral e deve-se solicitar neuroimagem para complementar.

Estudo microbiológico O exame micológico direto e cultura da área afetada pela avaliação clínica (líquido articular, flúido peritoneal, tecido obtido por biópsia). Estudo da suscetibilidade in vitro da espécie de Candida spp isolada. É de essencial importância para o ajuste da terapia antifúngica.

Imagens: Ecografia cerebral: pode revelar dilatação ventrículos, calcificações ou bola fúngica. Fácil acesso, ausência de radiação ionizante e não requer sedação/anestesia; Ressonância Magnética (RM) permite uma melhor visualização da fossa posterior; Tomografia computadorizada de crânio (TC) e RM possuem vantagens no diagnóstico de abscessos cerebrais (com contraste) e calcificações;

Imagens: Ultrassonografia renal e abdominal: localizar bola fúngica, definir o comprometimento do parênquima renal, hepato-esplênico ou peritoneal. Ecocardiograma transtorácico: comprometimento cardíaco com vegetações é descrito em 5 a 15% dos casos.

Tratamento Quando tratar uma Candidíase Invasiva (CI) deve-se considerar: Local e extensão da infecção; Antibiograma; Mecanismo de ação e toxicidade do fármaco; Uso prévio de profilaxia antifúngica

Tratamento Deve-se iniciar com fármaco fungicida (anfotericina e equinocandinas).

Anfotericina B É o fármaco de eleição (< efeitos adversos do que em crianças maiores; boa penetração no SNC (40 a 90% da concentração plasmática). Reações adversas: nefrotoxicidade (hipocalemia, hipomagnesemia e, em casos extremos, insuficiência renal); Mielossupressão; Elevação de enzimas hepáticas.

Anfotericina B A maioria das reações adversas são dose dependentes e reversíveis após suspensão do mesmo. Lee et al: nefrotoxicidade em 16% (aumento de Creatinina > 0,4mg%) e hipocalemia em 17%. As reações atribuídas à infusão da anfotericina (calafrios, febre e tremores) ocorre em menor frequência.

Anfotericina B Controles: função renal e eletrólitos pelo menos 2x por semana.

Anfotericina B Formulações lipídicas: Anfotericina B lipossomal (L – amB) Anfotericina de complexo lipídico (ABCL) Anfotericina de dispersão coloidal (ABDC) Tem similar espectro de ação e menor nefrotoxicidade.

Anfotericina B FDA aprovou: L-amB: lactente > 1mês de vida ABCL: > 16 meses de vida ABDC: para crianças maiores e adultos.

Anfotericina B Não é recomendado o uso de formulações lipídicas de anfotericina B em uroculturas positivas para Candida spp, devido a má penetração destas em tecido renal.

Equinocandinas Representantes: caspofungina e micafungina.

Equinocandinas Caspofungina é bem tolerada, sem efeitos adversos significativos. Está contra-indicado quando há envolvimento de SNC.

Equinocandinas Micafungina tem eficácia e segurança similar a anfotericina B. É a única equinocandina recomendada para utilizar em infecções do SNC. Tem maior volume de distribuição e rápida excreção, sendo recomendado uma dose maior (10mg/kg) do que a da população pediátrica (2 a 4mg/kg). Para infecções no SNC, dose recomendada é de 15mg/kg.

Fluconazol É fungistático. Eliminação renal e boa concentração na urina. Reservado para: Candidíase urinária, com hemocultura negativa; completar tratamento de CI em pacientes estáveis e com cepas sensíveis ao mesmo.

Fluconazol A maioria das espécies de Candida é susceptível ao fluconazol. C. krusei – resistente intrínseca. C. glabrata – 30 a 65% resistentes.

Fluconazol Dose: Candidiase urinária: 12mg/kg/dia EV. Na Tabela 4, as doses:

Na Tabela 5, os padrões de susceptibilidade de Candida spp aos antifúngicos

Dispositivos Em casos de Candidiase invasiva é fundamental iniciar tratamento antifúngico precoce com um fungicida e retirar acesso venoso central (AVC). A retirada do AVC precocemente (<24h) está associada com menor mortalidade, menor taxa de disseminação, menor taxa de candidemia persistente e melhor desenvolvimento psicomotor.

Dispositivos A retirada do AVC deve ser avaliada no contexto dos riscos e benefícios de sua permanência frente a uma situação de indisponibilidade de outro acesso vascular.

Tratamento O tempo de tratamento da CI dependerá da: Localização/disseminação da infecção; Resposta clinica aos fármacos; Negativação das culturas. Em média, o tratamento deve durar por 14 a 21 dias após 2 hemoculturas consecutivas negativas.

Tratamento Há dados limitados em RN sobre a utilidade da associação de um segundo antifúngico à terapia.

Tratamento Empírico . Controverso. Deve-se considerar a incidência de CI em cada Unidade e os fatores de risco presentes em cada caso. Estudo retrospectivo de tratamento empírico com antifúngicos em RNPT MBPN, gravemente doentes, com fatores de risco de infecção fúngica, concluiu que a mortalidade relacionada a CI diminuiu significativamente (Procianoy et al; Benjamin D et al). .

Tratamento das Complicações

Endocardite Fatores de risco: candidemia persistente, ventilação mecânica, uso de antibióticos de largo espectro e cateter umbilical. Localização mais frequente: aurícula direita. Tempo de tratamento: 4 a 6 semanas Equinocandinas e anfo- L. Retirar cateter venoso central Avaliação cirúrgica

Endoftalmite Mais comum nas candidemias persistentes. Presente em 3,2% das candidemias. Tratamento: sistêmico – anfo B-d ou anfo – L. Tempo de tratamento: depende da resolução clínica das lesões, com um prazo mínimo de 6 semanas. Avaliação oftalmológica periódica.

Acometimento do SNC Presente em 50% das candidemias em RN< 1000g. Geralmente, assintomático. Pode não alterar LCR. É necessário ter alto índice de suspeição. Tratamento: anfotericina. Tempo: pelo menos 21 dias - Controlar negativação da cultura do LCR (quando positivo) após 7-14 dias de tratamento.

Acometimento do SNC Em suma, deve manter até: Resolução das imagens cerebrais; LCR normalizar; Paciente tornar-se assintomático.

Acometimento do SNC Não se recomenda uso de equinocandinas nas CI com localização encefálica.

Renal Há alterações no ultrassom (US) renal (bolas fúngicas, infiltração do parênquima renal) em 5% dos casos de candidemia. Uma US inicial normal, não descarta o aparecimento posterior das lesões. Tratamento: pelo menos 4 semanas e mantido até resolução das imagens renais ou evidência de calcificações.

Osteomielite Complicação pouco frequente. Suspeita: edema e diminuição da mobilidade do membro. Dx definitivo: achado de Candida spp em exame direto ou cultura de material ósseo ou articular. Tratamento: cirurgia + terapia antifúngica por 4 a 6 semanas, com anfotericina ou equinocandina.

Seguimento (Figura 1)

Profilaxia (Figura 2) O diagnóstico de CI pode ser difícil devido as manifestações clinicas inespecíficas associadas à baixa sensibilidade dos testes diagnósticos. Devido a isso, tem-se avaliado as indicações de profilaxia antifúngica em RN, principalmente os < 1000 g. Os estudos demonstram que a profilaxia com fluconazol diminuiu a colonização e as CI. No entanto, não está claro a diminuição da mortalidade nos com CI.

É fundamental avaliar o impacto da profilaxia no RN dependendo da taxa de incidencia de CI no grupo de maior risco que são os recém-nascidos pré- termos extremos, observando maior impacto quando a taxa de incidência é alta (≥ 5%) En UCIN con tasa de Nas UTI N com baixa incidência e intermediária incidência, considerar os fatores de risco e o número necessário para tratar. A literatura científica (Benjamin D, 2008) descreve que nas UTI Neonatais com baixas incidências de CI o número necessário para tratar é muito grande para evitar um caso de CI (N-100)(Figura 2).

Cultura de vigilância Recomenda-se a realização de culturas de vigilância semanais (nasofaringe, reto e pele) em especial nos RN com < 1000g.

Conclusões As infecções invasivas por Candida spp em RN são uma importante causa de morbimortalidade em UTIN que apresentam alta incidência de infecções fúngicas. Nos Centros com baixa incidência, é necessário alto nível de suspeição, devido a baixa especificidade dos sintomas.

Conclusões Nos RN com fatores de risco de CI, se recomenda iniciar busca ativa de infecção por Candida ssp de todos os órgãos-alvo. Quando confirmado, iniciar tratamento antifúngico adequado precocemente com fármaco fungicida e retirar todos os dispositivos endovasculares em <24h.

Conclusões O uso do fluconazol profilático em unidades de baixa incidência de CI é controverso. É importante: conhecer a incidência local, as espécies e susceptibilidade das mesma através da vigilância ativa; realizar busca ativa de candidemia em RN de risco.

Resumo

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Estudando Juntos Uso profilático ou Empírico?

Como a maioria dos estudos sobre profilaxia, o estudo foi incapaz de demonstrar uma diferença significativa na redução da taxa de mortalidade total com a implementação da profilaxia específica com o fluconazol. Apesar da proporção de infecção por C. parapsilosis ter aumentado durante o uso de fluconazol, infecções por outras espécies resistentes ao fluconazol como o C. glabrata e C. krusei diminuíram Impacto da profilaxia com fluconazol em pré-termos: eficácia de uma abordagem altamente seletiva  Autor(es): Martin A, A Pappas, M Lulic-Botica, G Natarajan. Apresentação:Gabriel Lima, André Guerra, Dyego Barbosa, Paulo R. Margotto

Sob outro olhar..... Portanto: com o uso de dose profilática intermitente de fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu a candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante o período da profilaxia. No entanto, a duração da nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de enterocolite necrosante foram significativamente maiores no período da profilaxia, além de não ocorrer diminuição na mortalidade ,sem diferença no tempo de internação e maior necessidade de 3 antifúngicos no grupo do fluconazol profilático Paulo R. Margotto

Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação online)] European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units. Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E. Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação online)] Artigo Integral! (em 17/2/2012)

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units. O levantamento europeu realizado por Kaguelidou et al em 28 países sobre a prática do uso da profilaxia antifúngica entre UTI Neonatais níveis II e III mostrou que esta prática ocorre em 55% dos neonatologistas que responderam ao questionário, sendo o fluconazol o agente mais usado (92%). Todos responderam que são necessários mais ensaios para o estabelecimento da eficácia desta profilaxia. Os autores observaram variação no esquema de dose, na frequência de administração e na duração da profilaxia e inclusive na via (endovenoso ou oral)

European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care units. O que está faltando na literatura médica para maior aderência a esta prática? O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados (alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos. Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva). Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O que está faltando? -primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade -não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre de desabilidade -os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de subgrupos e o papel da colonização na progressão da doença -falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo seletivo alvo de recém-nascidos

O que alegaram os neonatologistas que não usam? -baixa incidência de candidíase na Unidade -risco de aumento de resistência ausência de recomendações específicas das Sociedades Pediátricas

RN selecionados: Resultados: Protocolo empírico para o tratamento de infecção por Candida em recém-nascidos de alto risco Autor(es): Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC. Realizado por Paulo R. Margotto        RN selecionados: 1-peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente 2-+sinais clínicos de infecção e ou neutropenia 3-uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina e ou cefalosporina de terceira geração) por 7 dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica, uso de corticosteróide pós-natal, uso de bloqueadores H2 ou candidíase mucocutânea. Resultados: Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no período 1, 18(1,1%); no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN (61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no período 2 (p=0,016).

Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo peso com candidíase invasiva Autor(es): Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al . Apresentação:Danúbia Michetti, Jennifer Emerick, Ricardo Mesquita e Paulo R. Margotto As UTI cuidam de um número crescente de prematuros extremos, sendo essencial o estabelecimento de diretrizes para terapia antifúngica Houve menor comprometimento neurológico em lactentes que receberam terapia antifúngica com 18-22 meses de idade corrigida

Infecções fúngicas Autor(es): Paulo R Infecções fúngicas Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira        Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al: Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica uso de corticosteróide pós natal, uso de bloqueadores H2 candidíase mucocutânea. Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor. Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina, como recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (2009)

Novos antifúngicos Paulo R. Margotto          Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade) é maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Benjamin e cl (Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) propõe o início da terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características: -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional

Portanto, quanto ao uso de fluconazol como profilaxia de infecção fúngica.... A literatura diverge, embora há sinalização do seu uso nas UTI Neonatais com taxas elevadas de infecção fúngica nos recém-nascidos pré-termos extremos. Segundo a European survey on the use of prophylactic fluconazole in neonatal intensive care unit, O que está faltando na literatura médica para maior aderência a esta prática? O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados (alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos. Metanálise destes ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol reduz a incidência de candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma candidíase invasiva). Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O que está faltando? 1) não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade 2) não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre de desabilidade 3)os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de subgrupos e o papel da colonização na progressão da doença 4)falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g. Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo seletivo alvo de recém-nascidos. O fluconazol pode aumentar o risco de colestase nestes recém- nascidos, segundo Aghai et al. Estudo recente, do grupo de Benjamim DK demonstrou menor mortalidade e melhor neurodesenvovimento com o uso da terapia empírica precoce aos 18-22 meses: OR:0,27;IC a 95%:0,08-0,89- P=0,03).Temos usado a terapia empírica precoce. Paulo R. Margotto