Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HC-FMUSP Fisiologia Endócrina Obesidade Cintia Cercato Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica do HC-FMUSP

Caso Clinico 1 HISTÓRIA MÉDICA Paciente sexo masculino, 48 anos Ganho de peso há 18 anos, após casamento, quando parou de fazer esportes. Refere que iniciou ganho progressivo de peso após redução de atividade física. Notou que ganhou peso principalmente na região abdominal. Refere padrão alimentar hiperfágico prandial. Há 8 anos desenvolveu HAS e há 6 anos evoluiu com DM tipo 2. Há 1 ano, em check-up de rotina apresentou isquemia miocárdica em teste ergométrico e foi submetido a cateterismo, onde foi constatada obstrução de 70 % de DA. Realizou angioplastia com implante de stent coronariano. Nega tabagismo.

Caso Clinico 1 EXAME FÍSICO: Peso: 101 Kg Altura: 1,70 m IMC: 34,9 Kg/m2 Circunf Abdominal: 116 cm Quadril : 114 cm Relação cintura/quadril: 1,0 PA: 140 x90 mmHg EXAMES LABORATORIAIS: Glicemia: 150 mg/dL (VR:70-99) Colesterol total: 215 mg/dL (VR: <200) Insulina 40 U/mL HDL: 38 mg/dL (VR: > 45) Leptina: 40 ng/mL (VR 2,0-5,6 ng/mL para IMC nl) LDL: 110 mg/dL (VR < 130) Adiponectina: 14 g/mL Triglicérides: 235 mg/dL (VR< 150)

Caso Clinico 2 HISTÓRIA MÉDICA Paciente sexo feminino, 58 anos Ganho de peso desde a infância. Refere que sempre esteve acima do peso normal. Houve piora do ganho de peso após as gestações. Refere que o ganho de peso se deu principalmente na região do quadril. Apresenta compulsão alimentar principalmente por doces, no fim da tarde. Nega HAS, DM ou dislipidemia Refere osteoartrose de joelhos

Caso Clinico 2 EXAME FÍSICO: Peso: 101 Kg Altura: 1,55 m IMC: 42 Kg/m2 Circunf Abdominal: 106 cm Quadril : 136 cm Relação cintura/quadril: 0,78 PA: 110 x 70 mmHg EXAMES LABORATORIAIS: Glicemia: 76 mg/dL (VR:70-99) Colesterol total: 193 mg/dL (VR: <200) Insulina 12 U/mL HDL: 52 mg/dL (VR: > 45) Leptina: 95 ng/mL LDL: 115 mg/dL (VR < 130) Adiponectina: 28 g/mL Triglicérides: 130 mg/dL (VR< 150)

Caso 1 x Caso 2 DISCUSSÃO: 1- Por que o primeiro caso apesar de ser menos obeso apresenta mais alterações metabólicas? 2- Quais as principais diferenças entre o adipócito subcutâneo e o adipócito visceral ? 3- Explique os mecanismos implicados na gênese das complicações metabólicas no obeso visceral

Tipos de Obesidade Alto Rico CV Acúmulo de gordura visceral Baixo Acúmulo de gordura subcutânea

Avaliação da distribuição de gordura Métodos quantitativos: avaliam a quantidade de gordura IMC : peso / (altura)2 Pregas cutâneas Bioimpedânciometria corpórea

Avaliação da distribuição de gordura Métodos qualitativos: avaliam a distribuição de gordura, se subcutânea ou visceral Circunferência abdominal Relação cintura /quadril Tomografia computadorizada ♂ < 94 cm ♀ < 80 cm ♂ > 0,95 ♀ > 0,80

Visão ampliada do tecido adiposo: um órgão endócrino Visão antiga: depósito inerte Visão atual: órgão endócrino/secretor cérebro ácidos graxos glicose alimentado TG múltiplos produtos secretados TG TG The evolving view de adipose tissue: an endocrine organ Previously, adipócitos were considered to be little more than inert storage depots, storing fat as triglyceride em the fed state, e releasing fuel as fatty acids e glycerol em times de fasting. It is now clear that adipócitos are elevadoly active endocrine glands that secrete important hormones, cytokines, vasoactive substances, e outro peptides. These exert marked influences on metabólica function e risco cardiovascular em a number de organ systems throughout the body. The folbaixoing slides describe some de the principal adipócito-derived agents, e summarise their metabólica e cardiovascular effects. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, e atherogenesis. Endocrinology 2003;144:2195-200. em jejum músculo ácidos graxos glicerol vasos sanguíneos fígado pâncreas Lyon CJ et al 2003

Papel das adipocitocinas: Pró-aterogênica/pró-diabetogênica:  inflamação vascular  sinalização de insulina  Proteínas fase aguda (fibrinogênio, PCR, amilóide A IL-6  na AV Pró-aterogênica/pró-diabetogênica:  sensibilidade à insulina nos adipócitos, via  IRS-1 Promove lipólise,  AGL TNF-a  na AV Pró-aterogênica:  risco de aterotrombose PAI-1  na AV Properties de key adipokines Here we examine key adipócito-derived bioactive substances (‘adipokines’) em more detail. adiponectina exerts a number de protective actions em the vasculature, including inhibition de foam cell formation e vascular remodelling, both important steps em the formation de an atherosclerotic plaque. This hormone also improves insulin sensitivity e opposes the development de hyperglycaemia, e is therefore antidiabetic as well as anti-atherosclerotic em nature. IL-6 is a systemic inflammatory hormone that exerts adverse, pro-atherogenic effects em the vasculature. IL-6 also exacerbates resistência à insulina e is therefore both pro-atherogenic e pro-diabetic. TNFa is a paracrine regulator em adipócitos. TNFa-induced reductions em insulin sensitivity em adipócitos are partly responsible for the increased free fatty acid production e hypertriglyceridaemia characteristic de obesidade abdominal. Increased PAI-1 secretion by intra-abdominal adipócitos shifts the balance de fibrinolysis towards a procoagulant state, increasing the risco de a morbid thromboembolic event. Marette A. Mediators de cytokine-induced resistência à insulina em obesidade e outro inflammatory settings. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5:377-83. Antiaterogênica/antidiabética:  células espumosas  remodelamento vascular  sensibilidade à insulina  fluxo hepático de glicose ADIPONECTINA  na AV

Os adipócitos não são iguais Cel Mesenquimal Pre-adipócitos AltaCapacidade de estocar gordura Baixa Adipócitos subcutâneo -Alta proliferação & diferenciação -pequenos Adipócito Visceral -baixa proliferação & diferenciação -grandes Depósito ectópico de gordura

Depósito ectópico de gordura e resistência à insulina Glicose Glicose - Insulina Insulina + + Glicose Glicose AGL AGL Glicose Glicose Adaptado de Birbaun M. Nature 2001;409:729.

Alterações metabólicas na obesidade visceral Rutura da placa/Trombose Eventos Cardiovasculares Aterosclerosis AGL Aumento de triglicerídeos Redução de HDL-C LDL pequenas/densas Resistência a insulina Glicose Insulina PCR Hipertensão AGLs Glicose X Glicogênio CO2 Triglicerídeos Resistência a insulina IL-6 SNS AGL FIBRINOGÊNIO PAI 1 IL 6 TNF-a ESTADO PRO-TROMBÓTICO Adiponectina

Caso Clinico 3 HISTÓRIA MÉDICA Paciente do sexo masculino, 24 anos Há 2,5 anos evoluiu com poliúria, polidipsia, polifagia, sendo diagnosticado diabetes, com auto-anticorpos negativos. Apresentava difícil controle necessitando altas doses de insulina. Notado ausência de gordura em região de face e abdômen e membros e, quando perguntada, família refere que alterações iniciaram-se antes do diagnóstico de DM.

Caso Clinico 3 EXAME FÍSICO: P= 63 Kg IMC: 21 kg/m2 Ausência de gordura subcutânea Musculatura ressaltada Hepato-esplenomegalia EXAMES LABORATORIAIS: Glicemia: 372 mg/dL (VR:70-99) Colesterol total: 376 mg/dL (VR: <200) TGO: 82 U/L HDL: 27 mg/dL (VR: > 45) TGP: 86 U/L Triglicérides: 1621 mg/dL (VR< 150) Leptina: <2,0 ng/mL

Caso 3 DISCUSSÃO: 1- Quais as consequências da falta de tecido adiposo? 2- Qual é o elo comum para explicar as alterações metabólicas do caso 1 e do caso 3? 3- Explique a diferença dos níveis de leptina nos casos apresentados.

Síndrome do depósito ectópico de gordura Fígado Músculo (incluindo coração) Pâncreas 1 Gordura Resistência à insulina DM 2 2 Excesso de TG circulante Oxidação de AGL diminuída Falência da proliferação de células adiposas 3 Causas

OBESIDADE HIPERTRÓFICA LIPOATROFIA Gordura em músculo Gordura em fígado RI IGT DM 2 Gordura em músculo Gordura em fígado OBESIDADE HIPERTRÓFICA

Reversão de diabetes por implante cirúrgico de tecido adiposo em um modelo de rato lipodistrófico Gavrilova O et al. J Clin Invest 2000; 105: 271-278