CONSANGÜINIDADE, CÁLCULO DE RISCO E DOENÇAS GENÉTICAS Raysildo B. Lobo É um tipo de acasalamento preferencial onde os indivíduos que se casam possuem algum grau de parentesco genético. O efeito da consangüinidade é alterar as freqüências genotípicas da população sem modificar as freqüências gênicas.

CONSANGÜINIDADE, CÁLCULO DE RISCO E DOENÇAS GENÉTICAS Qual o risco de nascer na população humana uma criança afetada de uma doença autossômica recessiva se: A freqüência do alelo recessivo for de 50%? A freqüência do alelo recessivo for de 25%? A freqüência do alelo recessivo for de 0,01? A consangüinidade aumenta ou diminui o risco? Por quê?

Exemplos de Loci Polimórficos com Freqüências Alélicas Distintas em Populações Diferentes (Adaptada de Thompson & Thompson, 2002) Locus Variação Alélica Grupo sanguíneo ABO Alelo B: comum em asiáticos, mas ausente em populações americanas nativas Álcool desidrogenase Variante ADH2: japoneses (90%), europeus (15%) Aldeído desidrogenase Sistema HLA Deficiência de ALDH1 – vários alelos em cada locus: asiáticos (50%), norte-americanos nativos (<5 %) Metabolismo de ebrisoquina (CYP2D6 4 –hidroxilase) Atividade enzimática muito lenta – vários alelos: Hong Kong (30%), caucasianos (8%), árabes (1%) Atividade de lactase (intolerância à lactose) Dois alelos principais: freq. alélica em africanos e asiáticos(0,80-0,95), europeus e caucasianos (0,17-0,48)

Exemplos Selecionados de Alelos de Doenças com Freqüências Distintas em Populações Diferentes (Adaptada de Thompson & Thompson, 2002) Locus Variação Alélica Alelo βs do gene de β-globina (anemia falciforme) Afro-americanos: 1/20 Hispano-americanos: 1/200 Fibrose cística Caucasianos do EUA: 1/40 – 1/50 Asiáticos e africanos: baixo Fenilcetonúria Europeus celtas: 1/67 – 1/90 Finlandeses: 1/500 Hipercolesterolemia familiar Africânderes (África do Sul): 1/140 Europa: 1/1000 Distrofia miotônica Quebec (Canadá): 1/950 África sub-Saara: inexistente

CONSANGÜINIDADE A consangüinidade é importante, pois aumenta a probabilidade de homozigose, elevando o risco de anomalias devidas a genes recessivos.

Aumenta as chances de expressão de genes recessivos deletérios A endogamia: Aumenta as chances de expressão de genes recessivos deletérios

CONSEQÜÊNCIAS

Alteração da Freqüência Genotipica loco autossômico com dois alelos, A e a; freqüências alélicas p e q população em equilíbrio de Hardy- Weinberg. Genótipos AA p2 Aa 2pq aa q2 Freqüências Genotipicas

Coeficiente de Endogamia de uma População Fração de decréscimo na freqüência de heterozigotos que resulta em um aumento das freqüências dos homozigotos. Genótipos AA Aa 2pq aa + pqF - 2pqF Freq. Genotípicas (F  0) p2 q2

Em resumo Freqüência com Freqüência F  0 Inicial, F=0 Genótipo 2pq q2 Freqüência com F  0 p2 + pqF = p2(1-F) + pF 2pq - 2pqF = 2pq(1-F) q2 + pqF = q2(1-F) + qF Genótipo AA Aa aa f(A) = p2 + pqF + 1/2(2pq - 2pqF) = p

Depressão pela Endogamia Redução no valor fenotípico médio Capacidade reprodutiva Eficiência fisiológica Reduz o valor adaptativo dos animais.

COEFICIENTE DE PARENTESCO O coeficiente de parentesco genético entre dois indivíduos é uma medida da correlação genética entre eles, sendo simbolizado pela letra r. Na realidade expressa a probabilidade de dois indivíduos terem genes idênticos, herdados de ancestrais comuns.

EXEMPLO 1 2 4 6 5 3 Calcular o coeficiente de parentesco (r) entre os primos 5 e 6

RESOLUÇÃO Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 1 para os primos 5 e 6: 1 3  5 e 1 4  6 Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 2 para os primos 5 e 6: 2 3  5 e 2 4  6 x x

RESOLUÇÃO Probabilidade do alelo a ter sido transmitido por um ou outro ancestral comum aos dois primos (5 e 6): ø è 8 1 16 2 r 4 = + ÷ ö ç æ

CONCLUSÃO Visto que o valor 12,5% é a probabilidade de dois primos em primeiro grau herdarem o mesmo alelo de ancestrais comuns, pode-se dizer que o coeficiente de parentesco de primos em primeiro grau é 12,50% ou r =12,50%

FÓRMULA DE CÁLCULO A indicação do cálculo do coeficiente de parentesco pode ser resumida pela fórmula , onde N é o número de gerações (passos genéticos) que unem dois parentes genéticos a um ancestral comum.

EXEMPLO 1 2 4 6 5 3 Calcular o coeficiente de parentesco (r) entre os primos 5 e 6

COEFICIENTE DE ENDOGAMIA É a probabilidade de um indivíduo ser autozigoto de um gene qualquer presente em seus ancestrais comuns. É simbolizado por F.

Cálculo do coeficiente de endogamia Onde: AC=ancestral comum dos pais de X; k= número de ancestrais comuns no pedigree de X; n1 = número de gerações separando o ancestral comum do pai de X; n2= número de gerações separando o ancestral comum da mãe de X.

EXERCÍCIO 6 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 4 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

GRATO PELA PACIÊNCIA

EXERCÍCIO 1 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 2 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 3 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 4 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 5 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 6 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 7 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 8 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los

EXERCÍCIO 9 Calcular os coeficientes r e F e interpretá-los