Chorioamnionitis, respiratory distress syndome and bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants Hyun Ju Lee, Ee-Kyung Kim, Han-Suk Kim, Chang Won Choi, Beyong II Kim, and Jung- Hwan Choi Journal of Perinatology 2011; 31: 166–170 Apresentação: Wilson Sandoval Junior e Thayse S. F. Sandoval Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 19 de março de 2011

Introdução Corioamnionite está claramente associada à prematuridade e aumento da incidência de prematuros com menor idade gestacional O nascimento pré-termo frequentemente é precedido pela corioamnionite que resulta na exposição do pulmão fetal tanto ao aceleramento da maturação pulmonar como no desenvolvimento negativo desse pulmão A diminuição da função do surfactante com a resposta inflamatória fetal reflete em mais inflamação pulmonar após nascimento

Introdução A corioamnionite histológica (CH) resulta na prematuridade e esta possui associação com a Síndrome do desconforto respiratório (SDR)*. A consequente necessidade de reanimação com maior concentração de oxigênio ou ventilação com pressão positiva em recém-nascidos com SDR continua a causar danos a esses pulmões *Doença da membrana hialina

Objetivo Avaliar se a CH na presença de SDR aumenta efeitos pulmonares adversos em prematuros com extremo baixo peso (EBP)

Metodologia Estudo retrospectivo a partir do prontuário médico Critérios de inclusão Todas as crianças (peso ao nascer <1.000g), que nasceram e foram internadas na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal no Seoul National University Children’s Hospital e Seoul National University Bundang (República da Coréia) entre junho de 2005 e junho de 2009

Metodologia Diagnóstico de SDR: Presença de desconforto respiratório, aumento da necessidade de oxigênio (FiO2 ≥ 0,4) e radiografia de tórax evidenciando ausência de outras patologias respiratórias. Surfactante exógeno endotraqueal foi administrada a RN ventilados mecanicamente com SDR se os seguintes critérios foram satisfeitos: pressão média das vias aéreas x FiO2 ≥ 2,5 em prematuros de extremo baixo peso. A segunda dose foi dada quando os critérios foram cumpridos ainda 6 a 8h após a primeira dose.

Metodologia Diagnóstico de displasia broncopulmonar(DBP): Necessidade de oxigênio suplementar aos 28 dias de vida. A gravidade da DBP foi determinada em 36 semanas de idade pós-concepcional da seguinte forma*: (1) Respirando ar ambiente - DBP leve. (2) Necessidade de oxigênio suplementar (menos de 30%) - DBP moderada (3) Necessidade de oxigênio suplementar ≥ 30% e/ou pressão positiva contínua nas vias aéreas ou ventilador – DBP grave. *segundo Jobe e Bancalari, 2001

Metodologia Corioamnionite: Definida por CH ou vasculite do cordão umbilical de grau 2 ou maior, de acordo com o sistema de classificação sugerido por Salafia et al. Funisite foi considerado o mais grave grau de exposição a uma inflamação-infecção intra-útero, representando o envolvimento fetal(F+)

Metodologia Foram classificados quatro subgrupos segundo a presença ou ausência de CH e SDR em prematuros para identificar se atuam sinergicamente para induzir a lesão pulmonar: CH + SDR + CH - SDR + CH + SDR - CH - SDR – Análise de dados: SPSS 12.0 Test-t, análise de variância (dados contínuos) (para análise post hoc na comparação de múltiplos grupos: Bonferoni) Quiquadrado e Teste de Fischer para variáveis categóricas Regressão logística multivariada para os fatores de risco para DBP: idade gestacional, sexo, pré-eclâmpsia,use de corticosteróide pré-natal, CH, funisite, SDR, e CH + SDR entraram no modelo P < 0,05 foram considerados significantes

Resultado Amostra: 238 prematuros EBP Incluídos: 184 sendo que 88% (161) desenvolveram DBP Excluídos: Três recém-nascidos com malformações congênitas maiores (anomalias cromossômicas, malformações cardíacas e hipoplasia pulmonar). Três crianças devido à insuficiência de dados sobre a placenta; 48 bebês morreram antes de 28 dias de vida ou 36 semanas de idade gestacional pós-concepção Média de idade gestacional: 27+-2semanas Média de peso ao nascer: g

Resultado

Características clinica e demográfica dos 3 grupos Interpretação

Resultado Não houve diferença significativa na idade gestacional, peso ao nascimento, sexo e uso de esteróides pré-natais entre os grupos O grupo CH + SDR + era mais provável repetir surfactante após a primeira dose de surfactante, comparado com o grupo CH – SDR+ (p < 0,05) A incidência de DBP moderada ou grave foi maior no grupo CH + SDR + do que os demais (p < 0,05) O grupo CH + SDR + mostrou uma duração significativamente mais longa da necessidade de oxigênio do que os demais (p < 0,05)

Resultado Regressão logística: para verificar a combinação de injúrias pré-natal (CH) e pós-natal que aumentam o risco de DBP Observem que os preditores significativos para a DBP foram: baixa idade gestacional ( a maior idade gestacional protegeu) e a exposição a corioamnionite histológica e SDR (aumentou 4,7 vezes)

Discussão A CH e SDR interagiram sinergicamente para induzir a lesão pulmonar, apesar de não permitirem demonstrar associação independente significativa com DBP Quando os casos foram divididos em 4 grupos, os grupo CH+SDR+ associaram-se com o aumento de DBP moderada a severa e dependência de oxigênio, em relação aos grupos CH+SDR- e CH-SDR+ Na análise multivariada, a baixa idade gestacional e a CH associada a SDR associaram-se significativamente com maior incidência de DBP Embora a inflamação pré-natal possa aumentar a maturação pulmonar e diminuir a incidência de SDR, a CH na presença de SDR, pode alterar o efeito protetor da corioamnionite isolada, sugerindo que a inflamação severa impede a modulação nos recém-nascidos pré-termos A maior incidência de SDR em RN de mães com pré-eclâmpsia (Torrance HI et al, 2008) pode ser devido a baixa taxa de inflamação intra-uterina em mães com pré-eclâmpsia

A exposição a citocinas próinflamatórias ou a infecção intra-útero pode predispor o pulmão fetal a uma inflamação não controlada após a exposição a mínimo evento pós-natal que afeta a alveolarização normal, assim como o desenvolvimento vascular pulmonar O conceito de diminuição da eficácia do surfactante em um ambiente pré-natal inflamatório pode explicar a maior incidência de DBP No presente estudo a incidência de SDR diminuiu nos grupos expostos a corioamnionite quando se controlou a idade gestacional No entanto, a diminuição da eficácia do surfactante foi maior nos grupos CH+F+ (corioamnionite com envolvimento fetal) versus CH+F- (corioamnionite sem envolvimento fetal) ou CH-F- (sem corioamnionite e sem envolvimento fetal), sugerindo diminuição da eficácia do surfactante (dados não mostrados). Parece que o aumento dos mediadores inflamatórios ou a infecção intra-útero estão relacionados com a deficiência ou inativação do surfactante Discussão

Been et al (2010) evidenciaram que a deficiente resposta ao surfactante pode estar envolvida na associação entre severa corioamnionite, ventilação mecânica e DBP. Van Marter et al (2002) sugerem que a duração da ventilação mecânica é fator de risco para DBP. Esse fator não foi considerado nesse estudo, no entanto, a duração da ventilação convencional no presente estudo foi semelhante entre os CH + SDR + e os demais grupos No entanto, estes achados implica recentes estratégias de proteção pulmonar, como a aplicação de pressão positiva contínua nas vias aéreas após o tratamento com surfactante em RN com SDR, pode diminuir a necessidade de ventilação mecânica e assim reduzir o risco para DBP

Discussão Pontos fortes do estudo Recente (2005 a 2009) do estudo Uniformidade de protocolos de UTI neonatal Avaliação placentária padronizada Limitação Retrospectivo

Conclusão Os preditores significativos no desenvolvimento de DBP são: baixa idade gestacional e exposição a ambos CH e SDR A corioamnionite histológica e SDR interagem sinergicamente para induzir a lesão pulmonar, apesar de não constituírem fatores significativamente independentes na causa da displasia broncopulmonar A corioamnionite histológica e SDR por si só não seriam a causa de displasia broncopulmonar)

Abstract

Referências em forma de links: Holzman C, Lin X, Senagore P, Chung H. Histologic chorioamnionitis and preterm delivery. Am J Epidemiol 2007; 166: 786–794. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI Speer CP. Chorioamnionitis, postnatal factors and proinflammatory response in the pathogenetic sequence of bronchopulmonary dysplasia. Neonatology 2009; 95: 353– 361. | Article | PubMed | ChemPort |ArticlePubMedChemPort Dempsey E, Chen MF, Kokottis T, Vallerand D, Usher R. Outcome of neonates less than 30 weeks gestation with histologic chorioamnionitis. Am J Perinatol 2005; 22: 155– 159. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Been JV, Rours IG, Kornelisse RF, Jonkers F, de Krijger RR, Zimmermann LJ. Chorioamnionitis alters the response to surfactant in preterm infants. J Pediatr 2010; 156: 10–15 e1. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Choi CW, Kim BI, Hong JS, Kim EK, Kim HS, Choi JH. Bronchopulmonary dysplasia in a rat model induced by intra-amniotic inflammation and postnatal hyperoxia: morphometric aspects. Pediatr Res 2009; 65: 323–327. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI Jobe AH, Kallapur SG. Chorioamnionitis, surfactant, and lung disease in very low birth weight infants. J Pediatr 2010; 156: 3–4. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI Verder H, Bohlin K, Kamper J, Lindwall R, Jonsson B. Nasal CPAP and surfactant for treatment of respiratory distress syndrome and prevention of bronchopulmonary dysplasia. Acta Paediatr 2009; 98: 1400–1408. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI

Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1723–1729. | PubMed | ChemPort |PubMedChemPort Volpe JJ. Perinatal brain injury: from pathogenesis to neuroprotection. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2001; 7: 56–64. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L et al. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978; 187: 1–7. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Salafia CM, Weigl C, Silberman L. The prevalence and distribution of acute placental inflammation in uncomplicated term pregnancies. Obstet Gynecol 1989; 73: 383–389. | PubMed | ISI | ChemPort |PubMedISIChemPort Meyer KC, Zimmerman JJ. Inflammation and surfactant. Paediatr Respir Rev 2002; 3: 308–314. | Article | PubMed | ChemPort |ArticlePubMedChemPort Van Marter LJ, Dammann O, Allred EN, Leviton A, Pagano M, Moore M et al. Chorioamnionitis, mechanical ventilation, and postnatal sepsis as modulators of chronic lung disease in preterm infants. J Pediatr 2002; 140: 171– 176. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI Laughon M, Allred EN, Bose C, O’Shea TM, Van Marter LJ, Ehrenkranz RA et al. Patterns of respiratory disease during the first 2 postnatal weeks in extremely premature infants. Pediatrics 2009; 123: 1124–1131. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI Watterberg KL, Demers LM, Scott SM, Murphy S. Chorioamnionitis and early lung inflammation in infants in whom bronchopulmonary dysplasia develops. Pediatrics 1996; 97: 210–215. | PubMed | ISI | ChemPort |PubMedISIChemPort

Kent A, Dahlstrom JE. Chorioamnionitis/funisitis and the development of bronchopulmonary dysplasia. J Paediatr Child Health 2004; 40: 356– 359. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Kaukola T, Tuimala J, Herva R, Kingsmore S, Hallman M. Cord immunoproteins as predictors of respiratory outcome in preterm infants. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 100 e1-8. | Article | PubMed | ChemPort |ArticlePubMedChemPort Woldesenbet M, Rosenfeld CR, Ramilo O, Johnson-Welch S, Perlman JM. Severe neonatal hypoxic respiratory failure correlates with histological chorioamnionitis and raised concentrations of interleukin 6 (IL6), IL8 and C-reactive protein. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: F413–F417. | Article | PubMed | ChemPort |ArticlePubMedChemPort Been JV, Zimmermann LJ. Histological chorioamnionitis and respiratory outcome in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F218– F225. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Lahra MM, Beeby PJ, Jeffery HE. Maternal versus fetal inflammation and respiratory distress syndrome: a 10-year hospital cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F13–F16. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Lahra MM, Jeffery HE. A fetal response to chorioamnionitis is associated with early survival after preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 147– 151. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI Thebaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Roles of angiogenic growth factors in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 978–985. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Kramer BW, Kaemmerer U, Kapp M, Herbst D, Marx A, Berg D et al. Decreased expression of angiogenic factors in placentas with chorioamnionitis after preterm birth. Pediatr Res 2005; 58: 607–612. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort

Been JV, Zimmermann LJ, Debeer A, Kloosterboer N, van Iwaarden JF. Bronchoalveolar lavage fluid from preterm infants with chorioamnionitis inhibits alveolar epithelial repair. Respir Res 2009; 10: 116. | Article | PubMed | ChemPort |ArticlePubMedChemPort Heremans H, Dillen C, Groenen M, Matthys P, Billiau A. Role of interferon-gamma and nitric oxide in pulmonary edema and death induced by lipopolysaccharide. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 110–117. | PubMed | ISI | ChemPort |PubMedISIChemPort Torrance HL, Voorbij HA, Wijnberger LD, van Bel F, Visser GH. Lung maturation in small for gestational age fetuses from pregnancies complicated by placental insufficiency or maternal hypertension. Early Hum Dev 2008; 84: 465– 469. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |ArticlePubMedISIChemPort Jobe AH. Antenatal factors and the development of bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003; 8: 9–17. | Article | PubMedArticlePubMed Bose CL, Dammann CE, Laughon MM. Bronchopulmonary dysplasia and inflammatory biomarkers in the premature neonate. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: F455–F461. | Article | PubMed | ChemPort |ArticlePubMedChemPort Bhatt AJ, Pryhuber GS, Huyck H, Watkins RH, Metlay LA, Maniscalco WM. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1971–1980. | PubMed | ISI | ChemPort |PubMedISIChemPort Ambalavanan N, Carlo WA. Bronchopulmonary dysplasia: new insights. Clin Perinatol 2004; 31: 613–628. | Article | PubMed | ISIArticlePubMedISI

Consultem o estudo de Been et al (referência 4) Corioamnionite altera a resposta ao surfactante em lactentes pr é -termos (chorioamnionitis alters the response to surfactant in preterm infants) Autor(es): Jasper V. Been, Ingrid G. Rours, Rene F. Kornelisse, Femke Jonkers, Ronald R. de Krijger, and Luc J. Zimmermann. Apresenta ç ão: Eveline Rodrigues, Adriana De Paula, Val é ria Di Ferreira, Kelle Regina Ribeiro, Paulo R. Margotto

Consultem também: DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PR Ó -INFLAMAT Ó RIAS Autor(es): Paulo R. Margotto

Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Thayse, Wilson, Marx e Diana