DEFESA DE TESE DE DOUTORADO FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do líquido cefalorraquidiano Aluno: Domingos Sávio de Souza Vieira Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres Co-orientador: Profa. Dra. Maria de Graça Naffah Mazzacoratti Pós-graduação em Neurologia Clínica Departamento de Neurologia e Neurocirurgia Programa de pós-graduação em Neurologia Clínica Departamento de Neurologia e Neurocirurgia Pós-graduação em Neurologia Clínica Departamento de Neurologia e Neurocirurgia

CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD) ≥ 15 dias em um mês por mais de três meses < 4 horas/crise cefaléia em salvas crônica hemicrania paroxística crônica cefaléia hípnica SUNCT > 4 horas/crise cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC) Migrânea – Enxaqueca crônica (EC) cefaléia persistente e diária desde o início hemicrania contínua Cephalalgia. 2004;24((Suppl. 1)):9-160.

CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD) prevalência de 4% a 5% na população No brasil 6,9% incidência anual de 3% remissão de 50%/ano predomínio no sexo feminino baixa escolaridade e condição econômica EC x CTTC representa 70% dos casos em centros especializados de cefaléia enxaqueca crônica 80% casos de CCD

ENXAQUECA CRÔNICA (EC) A.cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias por mês por pelo menos três meses; B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco crises de cefaléia que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca sem aura; C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a cefaléia preenche C1 e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios para a dor e sintomas associados de enxaqueca sem aura; 1. tem pelo menos dois itens de “a-d”: a.localização unilateral; b.caráter pulsátil; c.intensidade moderada ou forte; d.exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada); 2.tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do desenvolvimento de características listadas em C1; 3.sem abuso de medicação e não atribuída à outra causa. Olesen J et al. Cephalalgia. 2006;26(6):742-6.

ENXAQUECA CRÔNICA (EC) Comorbidades e fatores para cronificação : Abuso de medicações Transtornos psiquiátricos Fibromialgia Trauma craniano ou cervical Transtorno do sono Estresse Obesidade Hipertensão intracraniana idiopática (HII)

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII) Sem evidências de patologia intracraniana Exame neurológico normal ou associado papiledema, aumento da mancha cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e alterações visuais transitórias Mulheres/Homens 4-15:1 Obesidade Cefaléia 68-98% Sintomas visuais 72% Paralisia do VI nervo 20-47% Tinidos, zumbidos, parestesias 8-60% Ausência de papiledema

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA SEM PAPILEDEMA (HIISP) Mecanismos para a ausência de papiledema: Defeito congênito da bainha do nervo óptico. Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico. HII com resolução do papiledema. Elevação intermitente da pressão intracraniana abaixo do limiar para a instalação do papiledema. Marcelis J, Silberstein SD. Arch Neurol. 1991;48(4):392-9.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII) Fisiopatologia Aumento da produção do líquor Edema do parênquima cerebral Redução da absorção do líquor Aumento da pressão venosa cerebral

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA Quattrone A et el. Neurology. 2001;57(1):31-6.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA Bono F et al. Neurology. 2006;67(3):419-23.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII) Critérios para HII (2a ed. CIC) : Pressão de abertura do líquor (LCR) > 200 mm H2O em não obesos > 250 mm H2O em obesos Bono et al., Neurology, 2002. Whiteley et al., Neurology, 2006.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA SEM PAPILEDEMA Autor Ano Casos/mulheres Pressão mmH2O Lipton & Michelson 1972 1/1 550 Marcelis & Silberstein 1991 10/8 230 - 450 Methew et al. 1996 12/10 Wang et al. 1998 25/24 240 - 550 Quatrone et al. 2001 11/10 232 - 315 Bono et al. 2006 19/18 242 - 420

Métodos 62 pacientes (52 mulheres) idade entre 15 e 69 anos; critérios diagnósticos para enxaqueca crônica CIC (2ª ed. – 2004) e os novos critérios propostos como apêndice à CIC (2006). Índice de massa corpórea (IMC em Kg/m2) RM a angio-RM (1,5T) Punção lombar (agulha calibre 22) em DLD uma paciente excluída por meningite crônica Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Uma paciente apresentava edema de papila Resultados Sete (11,47%) pacientes dos 61 casos tiveram pressão liquórica > 200 mm H20. Uma paciente apresentava edema de papila Seis (10%) pacientes não apresentavam papiledema. Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Conclusões Encontramos 10% de hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio. Se considerarmos a pressão liquórica > 250 mm H2O (CIC 2aed - 2004), ainda sim 4 (6,5%) pacientes teria hipertensão intracraniana idiopática. Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Conclusões 3. Os nossos números de HIISP em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio (10%) são semelhantes com o da literatura em pacientes com enxaqueca crônica refratários (5% a 14%). 4. Não apenas pacientes com enxaqueca crônica intratável, mas também aqueles com enxaqueca crônica de início recente e com IMC >30 Kg/m2 devem se submeter a punção lombar no início da investigação. Cephalalgia. 2008;28:609-613.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Goadsby, PJ et al, N Engl J Med. 2002;346(4):257-70.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA TEORIA VASCULAR, Graham e Wolf, 1938 Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry. 1938;39:737-63.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA AURA CEFALÉIA Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry, 1938;39:737-63.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA CGRP Neurocinina A Substância P NO 5-HT Glutamato Histamina Bradicinina Moskowitz MA et al. Lancet. 1979;2(8148):883-5.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Depressão cortical alastrante de Leão, 1944 Leao AAP. J Neurophysiol.1944;7:359-90.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(8):4687-92

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA TEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL Hiperatividade da neurotransmissão excitatória ↑Ca++, glutamato ↓Mg++ Baixa atividade da neurotransmissão inibitória GABA Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA 5-HT1D/1F - terminais pré-sinápticos do nervo trigêmeo → inibi liberação de CGRP e subs. P 5-HT1B - vasos sanguíneos → vasoconstricção 5-HT1F/1B - SNC → inibi liberação de 5-HT, Ach e Nora

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA O tronco cerebral pode modificar o processamento central da dor Estudos com PET mostram ativação do tronco cerebral em ataques espontâneos de enxaqueca A ativação do tronco cerebral persisite depois do tratamento da cafaléia Tronco cerebral: gerador ou modulador? Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA Red Nuclei Substantia Nigra Periaqueductal Grey Matter R2* Map Welch KMA et al. Headache. 2001;41:629-637.

Métodos 20 pacientes com diagnóstico de EC ( 2a ed. CIC) submetidos a punção lombar para exclusão de HIISP Todos os pacientes abusavam de analgésicos/ AINES e triptanos (2a ed. CIC), exceto item C – A cefaléia apareceu ou piorou durante o uso excessivo da medicação Um paciente foi excluído pelo abuso de triptano e analgésico 19 pacientes ( 13 mulheres e 6 homens) Média de idade: 42,89 ±11,64 anos Freqüência: 28,94 ± 2,43 dias/mês Intensidade 5,1 ± 1,3 (basal), 9,2 ± 0,8 (exacerbação) Headache. 2007;47:842-847.

Métodos Grupo 1(G1) – 8 pacientes com abuso de analgésicos/AINES Grupo 2 (G2) – 5 pacientes sem abuso de medicação Grupo 3 (G3) – 6 pacientes com uso abusivo de triptanos 19 Controles Níveis ge glutamato no LCR – dosados por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) Headache. 2007;47:842-847.

Headache.2007;47:842-847.

Resultados – Níveis de glutamato no LCR (µmol) Casos enxaqueca crônica > Controles (p <0,01) G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) > Controles (0,109 ± 0,066) ( p = 0,039) G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = 0,015) G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G1 - AINES (0,335 ± 0,225) (p =NS) G1 - AINES (0,335 ± 0,225) = G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = NS) Headache. 2007;47:842-847.

Headache. 2007;47:842-847.

Conclusões Os níveis de glutamato foram significativamente maiores nos pacientes com enxaqueca crônica quando comparados aos controles. (Peres et al. 2004 e Gallai et al. 2002) Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato menores que pacientes com uso abusivo de outros analgésicos/AINES, porém sem significância estatística. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato significativamente mais baixos que pacientes que não abusavam de nenhum tipo de medicação. Headache. 2007;47:842-847.

ENXAQUECA E DEPRESSÃO Enxaqueca comórbida - depressão e ansiedade Enxaqueca – 3x mais chances de depressão Depressão – 3x mais chances de enxaqueca Enxaqueca ↔ Depressão 85% a 90% CCD → Depressão

ENXAQUECA E DEPRESSÃO Progressao da doença ANSIEDADE ENXAQUECA DEPRESSÃO

ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO - GABA Neurotransmissor inibitório mais importante do SNC Um terço das sinapses do SNC Glutamato GABA Controle inibitório sobre os sistemas noradrenérgico, dopaminérgico, sorotoninérgico e glutamatérgico Atua nos receptores GABAA e GABAB Glutamato descarboxilase

GABA E ENXAQUECA Vasodilatação (nível experimental) ↑ níveis de GABA no LCR - crise de enxaqueca (Welch,KMA et al., Br. Med. J. 1975) ↑ níveis de GABA nas plaquetas – cefaléia tensional (Kowa H et al., Headache 1992 )

GABA E DEPRESSÃO EXPERIMENTAL Aplicação de GABA no córtex pré-frontal de animais reverte o comportamento depressivo induzido por estresse. Aplicação e antagonistas gabaérgicos promovem depressão induzida em ratos CLÍNICO Em pacientes com depressão são encontrados nívies diminuídos de GABA no plasma e no líquor Diminuição da atividade da glutamato descarboxilase e aumento do número de receptores GABA no SNC Estudo de SPECT observou diminuição dos receptores de GABA no córtex pré-frontal

14 pacientes (3 homens e 11 mulheres) 6 pacientes com EC e depressão Métodos 14 pacientes (3 homens e 11 mulheres) 6 pacientes com EC e depressão 8 pacientes com EC 14 controles Todos os paciente estavam com dor durante a PL Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.

Resultados – Níveis de GABA no LCR Pacientes EC = controles (NS) EC e depressão(7,29 ± 1,44) < EC (8,3 ± 1,12) (p<0,04) EC e depressão(7,29 ± 1,44) < controles (8,46 ± 1,93)(NS) Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.

Fig 1. - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and without depression and controls Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.

Conclusões Não houve diferenças nos níveis liquóricos de GABA entre pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e controles. Os níveis de GABA foram significativamente menores em pacientes com enxaqueca crônica e depressão quando comparados aos pacientes sem depressão. Os nossos dados estão de acordo com dados a nível clínico e experimental que mostram deficiência de GABA na depressão,e no nosso trabalho associada também à enxaqueca crônica. Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.