Papilomavírus

O vírus Classificação: Família Papilomaviridae (anteriormente: Papovaviridae) Genoma DNA dupla fita, circular, Capsídeo icosaédrico => 72 pentâmeros Não envelopado Multiplicação intranuclear Não tem homologia de sequência com poliomavírus Transcrição unidirecional, ≠ poliomavírus (bidirecional) Cerca de 120 tipos reconhecidos A maioria associados a tumores benignos ~ 13 deles associados a cânceres

HPV- Epidemiologia Dentro do grupo de HPV de alto risco: HPV 16 > carcinoma de células escamosas do colo uterino, cabeça e pescoço; HPV18: > adenocarcinomas cervicais

Papilomavírus humano (HPV) Estrutura simetria icosaédrica.

HPV Genoma: região inicial E (“early”) => proteínas envolvidas na replicação e transformação (E1 a E8); Região L (large) => codifica as prots. do capsídeo (L1 e L2); LCR (região longa de controle).

Classificação e Tipificação Classificados primariamente de acordo com a espécie e o local que infectam Organização filogenética baseada na homologia do ORF L1 (mais conservado) (12 gêneros, designados por letras do alfabeto grego (alfa, beta, gama, delta e mu: > HPVs)

HPV - Replicação Infecta células basais do epitélio=> únicas no epit escamoso capazes de divisão para induzir a lesão Replica como um epissomo, por 2 mecanismos: Replicação plasmideal – basal: genes E inicialmente amplificam 50-400 cópias e daí replicam a cada divisão celular, com baixo número de cópias; Replicação vegetativa – células terminalmente diferenciadas, a partir dos genes L – levam a produção de milhares de cópias Novos vírions detectados somente nas camadas superficiais

Carcinogênese induzida por HPV Proteínas (onco-proteínas) E6 e E7: Promovem o desequilíbro entre duas rotas importantes de supressão de tumores (Rb e p53) Isso é benéfico ao vírus no epitélio em diferenciação, mas: p53 tem papel crítico no controle de danos ao genoma e estimulando seu reparo; Este desequilíbrio provoca instabilidade genética Infecções persistentes como vírus de alto risco tem maior chance de gerar células imortalizadas, portanto maior risco de câncer.

Carcinogênese induzida por HPV Tendência à integração no genoma O sítio de quebra do genoma viral antes da integração frequentemente exclui a proteína viral reguladora, E2, que controla a expressão de E6 e E7; Consequentemente, E6e E7 são expressas em abundância.

HPV - Epidemiologia - Existem mais de 100 diferentes HPVs - normalmente tumores benignos (verrugas) - condiloma acuminado (igualmente > benignos) - alguns tem forte associação com NIC - alguns: epidermodisplasia verruciforme (manifestação do HPV em imunodeficientes)

TRANSMISSÃO Contato direto ou indireto Infecções: na maioria latentes PI = 6 semanas - 2 anos. No epitélio escamoso queratinizado e não-queratinizado: => mucosa da boca => vias respiratória superiores => conjuntiva => vagina => colo uterino => reto

HPV - Epidemiologia DST mais comum entre jovens adultos, sexualmente ativos 75% da população já foi exposta Não há evidências de declínio na prevalência Fase latente (subclínica) duradoura (6 semanas a anos)

HPV - segunda maior causa de mortalidade em mulheres entre 25-49 anos de idade

HPV e cancer cervical - HPV 16 = 50% dos casos de NIC - outros HPV outros = 18%

HPV Trato Genital Tipo Infecção subclínica: todos Condiloma (verruga) (qqer sítio): 6,11 Condiloma planar (espec. cérvix) 6,11,18,31,38 Neoplasia intra-cervical (NIC): associação forte 16, 18, 31, 45 “ moderada 33,35,39,51, 52, 56, 58, 58,68 “ fraca ou nenhuma 6, 11, 26, 42, 44, 53, 54, 55, 62 Câncer vulvar ou peniano 16

HPV e neoplasias Carcinoma de colo de útero e anus: tumores se desenvolvem ao longo de 10-15 anos Cancer de cabeça e pescoço: homens > 50 anos Tendem a usar alcool e tabagismo Orofaringe: provável contato orogenital (hábitos sexuais mais liberais) Idade <40 anos

HPV e câncer orofaríngeo Nova entidade- atinge preferencialmente as amígdalas Em 70% a 90% => associados ao HPV 16 Assoalho da língua e laringe: incidência menor Tumores de orofaringe com HPV => Respondem melhor a quimio e radioterapia => prognóstico melhor Sobrevida de 3 anos maior (82%) do que com outros cânceres sem HPV (57%) (n=323; Worden et al. 2008, J. Clin. Oncol. 26:3138-3146)

HPV e câncer orofaríngeo: Risco maior com histórico sexual com 6 ou > parceiros Quatro ou mais parceiros de sexo oral Homens: maior precocidade sexual Fonte: Heck et al. Int J. Epidemiol. 2010, 39: 166-181

HPV- 16, 18 e CÂNCER DO COLO DO ÚTERO Mais comuns na região genital => verrugas genitais ou condilomas acuminados ("crista de galo”) ou planares Lesões sub-clínicas ou planares não apresentam qualquer sintomatologia, podendo progredir para neoplasia intracervical (NIC) caso não sejam tratadas precocemente. Co-fatores que elevam potencial carcinogênico: número elevado de gestações, uso de contraceptivos orais, tabagismo, HIV, outras DSTs.

Sinais clínicos

HPV - verrugas Verrugas comuns Verrugas planares

HPV Verrugas orais

Verrugas orais /faciais

HPV Verrugas anais Carcinoma de células escamosas Papulose Bowenóide

Condilomas acuminados HPV Genital Condilomas acuminados Idade: 17 Idade: 26 Verrugas pigmentadas

HPV - Verrugas

CONDILOMA VAGINAL CONDILOMA PENIANO

HPV- diagnóstico - o vírus não é cultivável em cultivos celulares Testes inespecíficos: colposcopia citopatologia (Papanicolau) histopatologia peniscopia Testes específicos: microscopia eletrônica imunocitoquímica PCR, hibridização in situ Tipagem: baseada em PCR com diferentes pares de primers

HPV- Diagnóstico - três níveis de neoplasia reconhecidos, denominados NIC 1, 2, 3. - após NIC 3= > carcinoma metastático

HPV- tratamento - Desaparecimento espontâneo das verrugas=> pode levar meses ou anos. - Intervenção indicada para lesões dolorosas ou volumosas. -Remoção das verrugas => métodos físicos (remoção por crioterapia, eletrocauterização, excisão com alça diatérmica e laser) => métodos químicos (podofilina, ácido tricloroacético). Carcinoma cervical=>remoção cirúrgica + quimioterapia e/ou radioterapia.

HPV Tratamento Não há cura 20-30% resolve sem tratamento Imiquimod: creme que estimula a resposta imune Podofilina (anti-mitótico) .5% Podofilox solution 5-fluorouracil creme Ácido Tricloroacético Alpha interferon injetável: antiviral Tratamento remove o tumor mas não a infecção

Prevenção e tratamento- HPV Terapias para infecções anogenitais são pobres Remoção cirúrgica é eficaz mas índice de reincidência é elevado. Tratamento como agentes citotóxicos (podofilina, TCA) são comuns mas podem dar problemas de intolerância ao pacientes). Imunomoduladores como Imiquimod é efiicaz e tem taxas de recorrência reduzidas, mas pode causar inflamação local aguda severa. Vacinas terapêuticas em experimentação com E6 e E7 – eficazes em pacientes com lesões benignas e pré-cancerosas, mas não em pacientes com cânceres mais avançados. Ref: Parish J. & Roberts, S. 2013. Microbiology Today, 40(1):26-29.

Vacinas para HPV Vacinação de meninas 12-13 anos com: Cervarix (HPV-16 e 18) ou Gardasil (16, 18, 6, 11) Gardasil apresenta eficácia de ~90% sobre verrugas genitais Ambas vacinas contém VLPs, ou “virus like particles”, que são formadas pela principal proteína do capsídeo (L1) destes tipos de vírus. Entretanto: Devido a mudanças conformacionais necessárias no vírion para a entrada nas células, o processo de penetração leva várias horas. - Os anticorpos anti-VLP previnem a adsorção à membrana basal; Portanto, a vacina não tem eficácia após a infecção

Vacinação pré-exposição Uso de preservativos PREVENÇÃO - HPV Evitar contato com lesões Vacinação pré-exposição Uso de preservativos

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