Tolerância e Autoimunidade Ana Paula Ravazzolo

Relações... tolerógenos imunógenos tolerância autoimunidade características/apresentação do Ag, maturidade dos linfócitos entender a tolerância ao próprio para o desenvolvimento de terapias Ana Paula Ravazzolo

Tolerância Consiste na ausência de resposta imune de um indivíduo contra determinado Ag. Considerar: os receptores de Ag (Ig e TCR) são gerados ao acaso; a tolerância é induzida (específica – Ag); depende do grau de diferenciação da célula imunitária quando a mesma encontra o Ag e de outros mecanismos sinalizadores (inflamação). Ana Paula Ravazzolo

Mecanismos de tolerância Tolerância central (órgãos primários) linfócitos imaturos seleção negativa deleção clonal (apoptosis) LB – edição dos receptores seleção positiva Ana Paula Ravazzolo

LTReg = CD4+, FoxP3+, CD25high Ana Paula Ravazzolo

Mecanismos de tolerância Tolerância Periférica Antígenos próprios expressos nos tecidos LTreg (TGF- e IL-10) ausência de resposta (supressão) anergia apoptosis Baixas doses de Ag (não associado ao MHC e sem drenagem para os vasos linfáticos; ausência de sinalização – co-estimuladores) Ana Paula Ravazzolo

Tolerância periférica Ana Paula Ravazzolo

FoxP3 Ana Paula Ravazzolo

Mecanismos de tolerância Linfócitos B (Ag timo-independentes) deleção clonal anergia ( expressão BCR/Ig) exaustão (grande quantidade de Ag) bloqueio de receptores Considerando que os LTh auto-reativos foram eliminados, não haverá proliferação de LB auto-reativos com alta afinidade (Ag timo dependentes). tolerância central tolerância periférica Ana Paula Ravazzolo

Imunógeno versus Tolerógeno Fator Resposta Imune Tolerância Persistência Curta (eliminação pela RI) Prolongada = exaustão clonal Porta de entrada, localização Subcutânea, intradérmica (ausência em órgãos primários) Intravenosa, mucosa = tolerância oral (presença em órgãos primários) Presença de adjuvantes Ag com adjuvantes = estimulam RI Ag sem adjuvantes = não imunogênicos Propriedades das APCs Altos níveis de co-estimuladores Baixos níveis de co-estimuladores e citocinas Ana Paula Ravazzolo

Infecção por BVDV O vírus da diarréia vírica bovina, ao infectar o feto nos três primeiros meses da prenhez poderá ser reconhecido como próprio. O animal, ao nascer, não apresentará Ac para o vírus. Mas será um portador (animal infectado = PI). Ana Paula Ravazzolo

Gêmeos bovinos Em função de uma fusão de placentas pode haver trocas entre as células e a geração de quimeras. As células auto-reativas são eliminadas considerando os Ag de um como próprios para o outro. Ao nascer, os animais aceitarão transplantes de pele um do outro, sem rejeição. Ana Paula Ravazzolo

Autoimunidade Quando há produção de auto-anticorpos e/ou linfócitos T auto-reativos = falhas nos mecanismos de tolerância Situações fisiológicas: Anti-idiotipo Remoção de células por auto-anticorpos (hemáceas no baço) Ana Paula Ravazzolo

Autoimunidade Doenças auto-imunes Reprodutivas: em animais com lesões nos testículos (Brucella sp.) Alopecia aerata (perda de pêlos) em cães, gatos e bovinos (IgG, IgM e C’) Anemia hemolítica auto-imune (AIHA) em cães, gatos, coelhos, equinos e bovinos (IgG, IgM) – predisposição genética Miastenia gravis em cães e gatos com Ac para os receptores da acetilcolina – fadiga muscular e fraqueza Ana Paula Ravazzolo

Autoimunidade Doenças auto-imunes Lupus eritematoso sistêmico (SLE) em equinos, cães e gatos. Atinge diversos órgãos e apresenta Ac contra Ag do núcleo celular (DNA e proteínas associadas – ANAs). Artrite reumatóide, principalmente em cães. Inicia com uma sinovite. Foi demonstrada associação com Ac contra o vírus da cinomose encontrados no líquido sinovial. Ana Paula Ravazzolo

Mecanismos de autoimunidade Lesões teciduais: Ag liberado de localização intracelular Ag com reatividade cruzada Ag aparece após clivagem - alelos do MHC polimorfismos mutações LINFÓCITO T auto-reativo RUPTURA DA TOLERÂNCIA característicasgenéticas genética neoplasia infecção viral RESPOSTA AUTOIMUNE Efeitos hormonais Severidade da doença Ana Paula Ravazzolo