Hiperbilirrubinemia Neonatal (evitando o kernicterus) Paulo R. Margotto 60% dos RN a termo e 80% dos prematuros, em sua primeira semana de vida apresentam icterícia (pode ser patológica ou não ) Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de Aperfeiçoamento Profissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/

Etiopatogenia PRODUÇÃO Isoimunização Rh, ABO e sub grupos; Esferocitose hereditária; Deficiência enzimática do eritrócito: G6PD; piru- vato quinase e outras; Hematomas; Policitemia; Drogas (Vitamina K 3). CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA Jejum prolongado; Sangue deglutido; Obstrução intestinal; Íleo paralítico (induzido por drogas). Hiperbilirrubinemia Neonatal

CONJUGAÇÃO Deficiência congênita da glucoronil-transferase; Hipotireoidismo congênito; Inibição enzimática; Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol); Galactosemia (inicial); Síndrome de Lucey-Driscol; Leite humano; Recém-nascido (RN) de mãe diabética; Prematuridade; Síndrome de Down. Hiperbilirrubinemia Neonatal

Classificação ICTERÍCIA FISIOLÓGICA Inicia-se após as 24 h de vida; RN a termo. níveis séricos até 13 mg %.pico entre 3º e 5º dia de vida.duração de 1 semana RN pré-termo.níveis séricos até 15 mg%.pico entre o 5º e 7º dia de vida.duração até 2 semanas Hiperbilirrubinemia Neonatal

ICTERÍCIA HEMOLÍTICA Inicia-se antes de 24 horas de vida, com valores de bilirrubina que ultrapassam 13 mg% nos RN a termo e 15mg% nos RN pré-termo e com formas eritrocitárias jovens (reticulócitos) e anormais (eliptócitos e esferócitos); Anemias hemolíticas adquiridas: por incompatibilidade materno-fetal (ABO, Rh, grupos raros) ou associadas a infecções. 1) incompatibilidade ABO 2) incompatibilidade Rh Hiperbilirrubinemia Neonatal

OUTRAS CAUSAS Icterícia induzida pelo leite materno; Policitemia; Sangue no extravascular; Defeito de conjugação de bilirrubina; Patologias que retardam o trânsito intestinal. Hiperbilirrubinemia Neonatal

o aumento da bilirrubina direta traduz a presença de doença hepatocelular ou biliar e necessita exploração urgente influência decisiva na sobrevida e na qualidade de vida Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase Neonatal Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos

Definição: Colestase é o termo utilizado para descrever os estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, por alterações anatômicas ou funcionais do sistema biliar Consequências: sérico da bilirrubina conjugada (direta), os sais biliares e o colesterol Achados Clínicos: icterícia, a hipocolia ou acolia fecal, a colúria e o prurido; Achados Laboratoriais: sérico dos sais biliares, do colesterol e da bilirrubina direta (BD > 2,0 mg/dL ou > 20 % da bilirrubina total). Frequência:1:2.500 nascidos vivos Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase Neonatal Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos

Colestase neonatal Hiperbilirrubinemia direta Primeiras semanas de vida - desordem subjacente grave : Sepse neonatal, infecções congênitas, atresia biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos de colédoco, defic. de alfa1-antitripsina. Persistência após 1 mês - galactosemia, AVB, CMV. Hiperbilirrubinemia Neonatal

Colestase neonatal Diagnóstico diferencial: Colestase associada a infecção Colestase intra-hepática Doenças metabólicas Cromossômicas Desordens extra-hepáticas anatômicas  Atresia de vias Biliares extra-hepáticas  Cisto de Colédoco ITU Sepse Sífilis Toxoplasmose Tuberculose CMV Herpes vírus Rubéola HIV Parvovírus B19 Hepatite B, C Hepatite neonatal idiopática S. de Alagille Colestase intra-hepática familiar progressiva Deficiência de alfa1-antripsina Fibrose cística Hipopituitarismo idiopático Hipotireoidismo Trissomia E S. de Down S. de Donahue Hiperbilirrubinemia Neonatal

Colestase neonatal Diagnóstico diferencial: Distúrbios do metabolismo de carboidratos Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos Defeitos do ciclo da uréia Distúrbios do metabolismo dos ácidos biliares Distúrbios do metabolismo dos lipídios Distúrbios do metabolismo de metais pesados Anatômica Relacionada a drogas Miscelânia Galactosemia Frutosemia Tirosinemia Hiperbilirrubinemia Neonatal

Colestase neonatal Sinais importantes no diagnóstico diferencial  Peso ao nascer, exantema, adenomegalia______infecção congênita  Estado geral_______________Infecção cong.,sepse, galactos.,tiros. Alterações oftalmológ._________________toxo, rub., CMV, galactos. Fáscies típica_________________________S. de Alagille, trissomias Cardiopatia cong.___________________S. de Alagille, AVB, rubéola S. de Poliesplenia______________________________________AVB Vértebra em asa de borboleta,embriotóxon post.______S. de Alagille Micropênis___________________________________hipopituit. Idiop. Raquitismo______________________________________tirosinemia Alteração neurológica____________________sepse, dist. metabólico Fontanela anterior ampla e macroglossia___________hipotireoidismo Petéquias ____________________________infecções ou d. metab. Micro ou macrocefalia_____________________toxo, rub. Hiperbilirrubinemia Neonatal

Hemólise por incompatibilidade Rh:6-7/1000 nascimentos Mãe previamente sensibilizada Hiperbilirrubinemia Neonatal

Cinco vezes mais comum que a por Rh, porém o número de EXT realizado é muito menor; Menos importante do ponto de vista clínico: Só se manifesta após o nascimento 20 a 25% das gestações são incompatíveis ABO. Sangue Materno -Anti-B -Anti –A Sangue do RN -Anti geno A -Antigeno B Hiperbilirrubinemia Neonatal

Além dos sistemas ABO e Rh, as hemácias apresentam em sua superfície antígenos de menor importância; Por serem menos comuns e terem antigenicidade menor são muitas vezes esquecidos: Kell, Duffy, Diego Doença hemolítica perinatal Hiperbilirrubinemia Neonatal

Hiperbilirrubinemia neonatal Critérios de exclusão de Icterícia Fisiológica

Aparecimento nas primeiras 24h de vida Aparecimento nas primeiras 24h de vida Níveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5mg/dL em 24h Níveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5mg/dL em 24h Bilirrubina > 12mg/dL (em neonatos a termo) ou >15mg/dL (em prematuros) Bilirrubina > 12mg/dL (em neonatos a termo) ou >15mg/dL (em prematuros) Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez) Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez) Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2 semanas em prematuros) Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2 semanas em prematuros) Bilirrubina direta > 2mg/dL Bilirrubina direta > 2mg/dL História familiar de anemia hemolítica História familiar de anemia hemolítica Hiperbilirrubinemia Neonatal

Ao nascimento ou primeiras 24h: eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, infecções congênitas, hematomas e equimoses extensas No 2º ou 3º dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno Do 3º dia à 1ª semana: sepse, citomegalovírus, sífilis, toxoplasmose, enterovírus e ITU Após a 1ª semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, anemias hemolíticas (esferocitose hereditária, deficiência de G6PD), fibrose cística Hiperbilirrubinemia Neonatal

Diagnóstico Dosagem de bilirrubinas (total e frações); Determinação de grupo sanguíneo e Rh materno e do RN; Teste de Coombs direto do sangue do RN; Determinação do hematócrito; Contagem de reticulócitos (caso hematócrito normal ou baixo). *CD+: risco de 4 x maior para hiperbilirrubinemia Yaseen H, 2005 Hiperbilirrubinemia Neonatal

Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica (altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso (altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD) Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg% Buthani V, Hiperbilirrubinemia Neonatal

RN com BD > de 3-4mg% - competição com BI na albumina com aumento de BL (bilirrubina livre) Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total) Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta Filho Alves, Jr. Reis, 2006;Ahlfors, 1994 Hiperbilirrubinemia Neonatal Bebê bronzeado: BT no nível de fototerapia intensiva e não ocorrendo diminuição rápida, considerar ET.

Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica Wennberg RP et al, Hiperbilirrubinemia Neonatal

Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica Wennberg RP et al, Hiperbilirrubinemia Neonatal

Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina: Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia Se considerar exsanguineotransfusão A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão Nas 1 as 72 h, limitação nas propriedades de ligação da albumina (assim, a bilirrubina é mais tóxica) ↓ ligação da albumina com a bilirrubina: 35 - < 38 sem < 34 sem Buthani V, Hiperbilirrubinemia Neonatal

≥ 38 sem8,0 35 – 36,6 sem ou hemólise ≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 7,2 35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 6,8 Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os níveis de BT) Hiperbilirrubinemia Neonatal

Zona I = Cabeça e pescoço Zona II = Tronco até umbigo Zona III = Hipogástrio e coxas Zona IV = Joelhos e cotovelos até punhos e tornozelos Zona V = Mãos e pés, inclusive palmas e plantas

TRATAMENTO Na indicação do tratamento, fototerapia e/ou exsanguineotransfusão, considerar a bilirrubina total. Hiperbilirrubinemia Neonatal

Aumento da ingesta enteral Fototerapia Exsanguíneotransfusão TRATAMENTO Hiperbilirrubinemia Neonatal

Mecanismo de ação: Energia luminosa entre nm Fotoisomerização (Bilirrubina => Lumirrubina) A lumirrubina é hidrossolúvel e é excretada pela bile e urina sem necessidade de conjugação hepática Irradiância: é a quantidade de energia luminosa liberada. A irradiância mínima considerada eficaz é de 4 µw/cm 2 /nm A biliirubina absorve luz na faixa de nm irradiômetro Hiperbilirrubinemia Neonatal

Tipos de aparelhos: Fototerapia comum: 6-7 lâmpadas fluorescentes brancas, emite doses subterapêuticas Fototerapia com lâmpadas azuis: Irradiância = 22 µw/cm 2 /nm (7 lâmpadas "special blue"), absorvida rapidamente Fototerapia de fibra óptica: Irradiância de 35 µw/cm 2 /nm, mais eficaz em RN <2500g Bili-berço : Irradiância 19 µw/cm 2 /nm Fototerapia halógena: irradiância de 33 µw/cm 2 /nm a 45 cm do RN, filtra UV e IV (espectro amplo entre 380 e 600) Bilitron: super led, controle de irradiância entre 4 e 50 µw/cm 2 /nm, mínimo de calor irradiante, maior superfície corporal exposta que com a halógena

FOTOTERAPIA Fototerapia intensiva: irradiância >30 µ W/cm 2 /nm Efeito do tipo de luz e distância AAP,2004 Bilitron Special Blue Hiperbilirrubinemia Neonatal

BILITRON -Usa o Super Led (light emitting diode) -lâmpadas focadas no espectro azul -5 super Leds azuis (unitreto de índio e gálio) -irradiância:4-50 u W/cm 2 /nm (distância central:30 cm) -pico de espectro:450nm (vida média: horas; halógena:2 mil horas) - Toda a luz emitida pela fototerapia LED é teoricamente utilizada na fotoisomerização da bilirrubina Hiperbilirrubinemia Neonatal

Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos emissores de luz Bianca M. R. Martins,et al, 2007 Hiperbilirrubinemia Neonatal

Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos emissores de luz A irradiância média emitida pela fototerapia equipada com lâmpada Super LED foi significantemente maior do que a emitida pela lâmpada halógena. (37 versus 21±6, p<0,01). O tempo médio total de tratamento foi significativamente menor nos pacientes que receberam fototerapia Super LED do que naqueles tratado com fototerapia halógena. (36,8± 21 horas versus 63.8 ± 37 horas;p<0,01) Consultem o artigo: Martins BM, de Carvalho M, Moreira ME, Lopes JM. Efficacy of new microprocessed phototherapy system with five high intensity light emitting diodes (Super LED). J Pediatr (Rio J) May/June;83(3): Martins BM, de Carvalho M, Moreira ME, Lopes JM. Hiperbilirrubinemia Neonatal

Fototerapia A Academia Americana de Pediatria recomenda: Realizar a medida da irradiância periodicamente Há uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina Tan, 1996 Hiperbilirrubinemia Neonatal

Importantes fatores para a eficácia da fototerapia Maisels M and McDonagh A. N Engl J Med 2008;358: Hiperbilirrubinemia Neonatal

Fototerapia na Unidade de Neonatologia do HRAS Monografia Dra Jussara Velasco de Oliveira evidenciou : 36 % não ascendem 50% 1 ou mais lâmpadas queimadas (40% com 5 ou mais lâmpadas queimadas) 49% com irradiância < 4 µw/cm 2 /nm 12,8% > 16 µw/cm 2 /nm Procedimento de Emergência em situação calamitosa Avaliação técnica dos aparelhos de fototerapia do Serviço de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, Brasília, Distrito Federal Autor: Jussara Velasco de Oliveira Hiperbilirrubinemia Neonatal

Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia foram monitorados diariamente no período do estudo: perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com aqueles que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11)  p=0,001. Raghavan K et al, 2005 Hiperbilirrubinemia Neonatal

INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEIS SEM DOENÇA HEMOLÍTICA) Horas de VidaNíveis de BT 24-48h>15 >48h>18  RN ictéricos com peso de nascimento < 2500 g e < 24 h de vida não são considerados saudáveis  Para os RN com doença hemolítica, considerar a tabela de peso na faixa entre g  RN com níveis de bilirrubina direta que ultrapassem 15-20% do valor de bilirrubina não serão colocados sob fototerapia Hiperbilirrubinemia Neonatal

INDICAÇÃO DE FOTOTERAPIA EM RN COM PESO DE NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS Peso de nascimento 24-48h de vida 48-72h de vida 72-96h de vida >96h de vida <  Fototerapia precoce: RN <1000g com níveis de BI entre 5-6mg% Hiperbilirrubinemia Neonatal

Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem) Risco para DNIB* (segundo AAP**) Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg%) Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg%) FototerapiaExsanguineoFototerapiaExsanguineo Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG) Moderado Risco (35 – 37 sem IG sem risco de DNIB) ,5 Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB) Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem : Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia Hiperbilirrubinemia Neonatal

Antes da indicação de exsanguineotransfusão devemos levar em consideração:  idade gestacional do RN  peso de nascimento  fatores de risco para aumento de permeabilidade da barreira hemato-encefálica (hemorragia intracraniana, hipoxia, hipoalbuminemia, infecção, hipercapnia)  tempo de fototerapia Complicações  Alterações dos níveis de antioxidantes  alteração do volume sanguíneo cerebral Hiperbilirrubinemia Neonatal

A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs positivo? ( ( Does Prophylactic Phototherapy Prevent Hyperbilirubinemia in Neonates with ABO Incompatibility and Positive Coomb´s Test?) Yaseen H, Khalaf M, et al. ( Al Qassimi Hospital, Sharjab, United Arab Emirates) Journal of Perinatology 2005; 25: RN: 102 grupo profilático/140: grupo controle Hiperbilirrubinemia Neonatal

Conclusão Fototerapia profilática, quando aplicada nas 1ªs 24 horas de vida em neonatos com Coombs + e incompatibilidade ABO, está associada a um significante decréscimo na TSB nas 24 e 48 horas de vida. No entanto, esse resultado não possui benefício clínico sustentável; Verifica-se, portanto que nossos resultados não dão suporte para o uso da fototerapia profilática com Coombs + e incompatibilidade ABO. A freqüente monitorização do TSB e a fototerapia de resgate precoce são uma estratégia de manejo adequado para esses pacientes.

 Controle da temperatura;  Hidratação adequada;  Proteger olhos;  Retirar fralda do RN;  Medir irradiação da fototerapia ou verificar tempo de uso das lâmpadas. Hiperbilirrubinemia Neonatal

Muito precoce Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições:  Hb < 12,5%  Htc < 40%  Coombs direto +  BT > 5 mg% no sangue de cordão  Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh Precoce: Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo com os níveis de bilirrubina Horas de vidaBI <12> > >14 Hiperbilirrubinemia Neonatal

RNSEM COMPLICAÇÃOCOM COMPLICAÇÃO <1000g g g g g1817 >2500g2220  De uma forma geral, para os RN pré-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina sérica atingir a metade da idade gestacional. (Não realizar ET com nível abaixo de 10 mg%).  Em casos de doença Rh, paciente já estável será considerado sem complicação; além disso os RN deverão já estar sob fototerapia intensiva. Devem ser dosados os níveis de bilirrubina, após 6 horas de fototerapia intensiva e, caso os níveis tenham caído 3 mg%, a ET não será indicada; Hiperbilirrubinemia Neonatal

Academia Americana de Pediatria Diretrizes para Exsanguineotransfusão USAR A BILIRRUBINA TOTAL Hiperbilirrubinemia Neonatal

A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos O uso da globulina hiperimune está indicado em casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + O uso da globulina hiperimune está indicado em casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário. Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário. DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas, repetir a dose horas após DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas, repetir a dose horas após Hiperbilirrubinemia Neonatal

Hiperbilirrubinemia Neonatal

Outras Intervenções Fenobarbital: Sem valor Com a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada Metaloporfirina: Inibição competitiva da hemo-oxigenase 6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco De Carvalho (2001) Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001) Hiperbilirrubinemia Neonatal

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Uso da imunoglobulina humana Rh (D) - a proteção ocorre pelo bloqueio ou ligação no local antigênico das hemácias fetais Rh-positivas -dose: mcg IM até 72 hs após o parto (90% das imunizações acontecem no mento do parto), podendo ser feita até 28 dias após o parto). Em grandes hemorragias transplacentárias (1/1000 partos), devem ser usadas doses maiores (600 até 900mcg.) Hiperbilirrubinemia Neonatal

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Uso da imunoglobulina humana Rh (D ) Indicações: -mãe Rh-negativa, Du-negativa, Prova de Coombs indireta negativa -RN Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo -Pesquisa de anticorpos anti-Rh no sangue do cordão umbilical (prova de Coombs direta) negativa para o fator Rh -Durante a gravidez (com 28 semanas): se o parceiro for Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo Teoria da avó: o feto Rh-negativo recebe hemácias da mães Rh- positiva (imunização intra-útero): administrar imunoglobulina Rh (D) a toda menina recém-nascida Rh-negativa filho de mães Rh-positiva ou gêmeo, cujo irmão for Rh-positivo

....avaliem o risco na alta! Hiperbilirrubinemia Neonatal

Dados recentes mostram aumento da incidência de kernicterus nos RN com alta precoce. Os RN devem ser reavaliados 5 dias após alta. RN normais a termo: zona de alto risco (>percentil 95: probabilidade dos RN apresentar HB grave foi de 14,08), zona intermediária alta(percentil entre 75 e 95: probabilidade de HB de 3,2), zona intermediária baixa (percentil entre 40 e 75: probabilidade de HB de 0,48), zona de baixo risco (<percentil 40; a probabilidade de HB foi de 0). HB = hiperbilirrubinemia RN com IG< 38 semanas teve a probabilidade de apresentar bilirrubina acima do percentil 95 2,6 vezes

Modelo de Segurança de aviação Estamos 20 anos atrasados! Avaliação da bilirrubina e suporte para a lactação: para todos (cinto de segurança) Fototerapia :procedimento de emergência (O 2 que cai no avião) Exsanguineotransfusão: casos extremos (pouso de emergência) Bulhani V, 2006 Hiperbilirrubinemia Neonatal

Investir no conhecimento rende sempre melhores juros. (Benjamim Franklin, cientista norte americano)