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Antidepressivos Conceito A Depressão é um transtorno médico e psiquiátrico que dura no mínimo 2 semanas e produz uma combinação de sintomas físicos e emocionais com prejuízo em múltiplos domínios do funcionamento da pessoa. As causas da depressão são inúmeras e controversas. Acredita-se que a genética, alimentação, stress, estilo de vida, separação dos pais, rejeição, drogas, problemas na escola e outros fatores estão relacionados com o surgimento ou agravamento da doença.

Antidepressivos Sintomas: O sintoma básico da depressão costuma ser a perda do prazer nas atividades que previamente agradáveis, juntamente com sentimentos de tristeza, de desesperança e pessimismo.  Este sintoma básico é acompanhado por uma variedade de sintomas físicos, tais como, alterações do sono, da concentração e da memória, baixa energia e mudanças no apetite.   Efeito do antidepressivo: No início do tratamento, a quantidade de neurotransmissores aumenta rapidamente. Os resultados clínicos são mais demorados.

Antidepressivos Há três classes de fármacos usados na depressão: inibidores dos transportadores das monoaminas (triciclicos), inibidores seletivos do transportador da serotonina (SSRIs) e inibidores da enzima MAO. Estes fármacos funcionam aumentando as concentrações de dopamina, noradrenalina e serotonina entre os neurónios. Deste modo aumenta a excitação nas vias cerebrais cujos neurónios utilizam estes neurotransmissores, que são aquelas relacionadas com o bem-estar emocional

Antidepressivos Inibidores seletivos da captação de serotonina (hidroxitriptamina) ou 5-HT Inibem a captação de serotonina, promovendo  da [ ] do neurotransmissor na fenda sináptica. (ISCS) Ex: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina e Sertralina. Ação 2 semanas mínimo para produzir melhora no humor. Os antidepressivos chamados de Inibidores Específicos da Recaptação da Serotonina (ISRS) são aqueles que não interferem ou interferem pouco nos demais neurotransmissores além da serotonina (5HT). Uso terapêutico: Depressão, distúrbio do pânico, ansiedade generalizada, distúrbio disfórico pré-menstrual e bulemia nervosa. Ao bloquearem receptores 5HT2 os antidepressivos também funcionam como antienxaqueca. A dose geralmente usada varia entre 20 e 80mg ao dia.

Antidepressivos Inibidores seletivos da captação de serotonina (hidroxitriptamina) ou 5-HT Farmacocinética:  Absorção: V.O Alimento tem pouca influência na absorção. Metabolização: hepática c-P450 Distribuição: boa Meia-vida: 16 a 36 horas Excreção: renal Efeito colateral:   Efeitos gastrointestinais, fraqueza, disfunções sexuais (pode estar comprometido a Motivação e a Aspiração sexuais. Esta perda pode refletir um processo orgânico geral ou, muito comumente, uma perda na capacidade de sentir prazer (anedonia)) e distúrbios do sono.

Antidepressivos Antidepressivos tricíclicos (ATC) Alternativa valiosa para pacientes que não respondem a ISCS. Tratamento de depressão grave e distúrbio do pânico. Usado crianças  6 anos para controlar micção noturna, pois contrai esfíncter interno bexiga. Aumentam a atividade física, alerta mental, humor e reduzem preocupação mórbida em 70%. Necessitam 2 semanas para início do efeito e retirada lenta. Ex: Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina.  Mecanismo de ação:  Inibe recaptação de serotonina e norepinefrina nos receptores pré-sinápticos,  sua [ ] na fenda; ainda bloqueiam receptores 5-HT, -adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos.

Antidepressivos Antidepressivos tricíclicos (ATC) Farmacocinética: Absorção: V.O Distribuição:  (lipossolúvel) penetra facilmente SNC. Meia-vida: 4 a 17 horas (Imipramina) Metabolismo: hepático Excreção: renal. Efeitos colaterais:  Bloqueio muscarínico leva a visão turva, xerostomia (boca seca), retenção urinária, constipação, agravamento do glaucoma e de epilepsia. Hipotensão ortostática por bloqueio dos receptores -adrenérgicos. (idosos CUIDADO). Disfunção sexual.

Antidepressivos Inibidores da monoamina-oxidase: (IMAO) Indicados para depressivos que não respondem aos ISCS; que são extremamente ansiosos e que apresentam atividade psicomotora . Efeito inicia 2 a 4 semanas. Para estados fóbicos. Depressão atípica: humor lábil, sensibilidade à rejeição e distúrbios do apetite.  Ex: Fenelzina e Tranilcipromina Mecanismo de ação:  Inibem a MAO  [ ] do neurotransmissor na fenda sináptica que leva a estimulação de serotonina e norepinefrina. Quando o antidepressivo aumenta os níveis de NE, pode ocorrer superestimulação do SNC, com taquicardia, disfunção sexual, hipertensão arterial, etc. Vem daí a preferência de alguns autores pelos antidepressivos que aumentam, predominantemente, o nível da serotonina.   Farmacocinética: Absorção: V.O Metabolismo: hepático Excreção: renal.

Antidepressivos Inibidores da monoamina-oxidase: (IMAO) Farmacocinética: Absorção: V.O Metabolismo: hepático Excreção: renal. CUIDADOS: Reversibilidade da MAO ocorre após semanas de suspensão do tratamento (?). Cuidado na substituição de antidepressivo – dar intervalo. Efeitos colaterais: Graves e imprevisíveis ( limitam uso). Não associação com Tiramina.  

Antidepressivos Os tricíclicos são os mais eficazes no tratamento da depressão profunda; os SSRI são mais seguros mas só são eficazes em depressão moderada, enquanto os inibidores da monoamina oxidase MAO têm longa duração de ação. Os fármacos são ineficazes em cerca de 30% dos casos de depressão. Nos estudos clínicos, uma grande percentagem melhora apenas com incentivo do médico e placebo (comprimido de açúcar sem ação farmacológica) administrado como se fosse antidepressor, o que prova que força de vontade, atenção e fé na cura são tão ou mais importantes que os fármacos no tratamento dos deprimidos.

Ansiolíticos Ansiolíticos : os ansiolíticos são fármacos utilizados no combate aos sintomas causados pela ansiedade. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda do sistema nervoso central (SNC) do que a sedação, o que pode ser obtido com a maioria dos medicamentos sedativos, aumentando-se simplesmente a dose. A depressão gradativa dose-dependente da função do SNC constitui uma característica dos agentes sedativos-hipnóticos, na seguinte ordem: sedação, hipnose, anestesia, efeitos sobre a respiração/função cardiovascular e coma. Cada medicamento difere na relação entre a dose e o grau de depressão do SNC. A Associação Americana De Psiquiatria, em 1987, reformulou os quadros clínicos da ansiedade da seguinte forma: Reação de ajustamento com humor ancioso; Transtorno de pânico; Transtorno de pânico com agorafobia; Agorafobia sem ataques de pânico;

Ansiolíticos Classificação dos fármacos Os fármacos disponíveis no arsenal terapêutico contra a ansiedade podem ser classificados em: Benzodiazepínicos; Agonistas do receptor 5HT da serotonina; Barbituricos; Antagonistas beta-adrenégicos; GABA e derivados; Diversos; Propriedades Farmacológicas Os protótipos desta classe são o diazepam e o clordiazepóxido. Seus efeitos principais resultam de ações sobre o sistema nervoso central. Alguns efeitos por eles produzidos parecem advir de ações periféricas;

Ansiolíticos Farmacocinética A utilidade desses fármacos está intimamente relacionada com a farmacocinética e propriedades físico-químicas.Em sua maioria, os benzodiazepínicos são completamente absorvidos sem antes sofrer biotranformação. Os benzodiazepínicos, em sua maioria, bem como os seus metabólitos, possuem alta afinidade de ligação e proteínas (85-90%). Os benzodiazepínicos, aparentemente, não induzem, de forma significativa, a síntese de enzimas microssômicas hepáticas. Por outro lado a cimetidina e os anticoncepcionais orais inibem a N-desalquilação e a 3 - hidroxilação dos benzodiazepínicos. Obs. o habito crônico de fumar diminui a eficácia dos benzodiazepínicos administrados por via oral. O uso de álcool prejudica a biotranformação, principalmente do diazepam e clordiazepóxido.

Ansiolíticos Mecanismo de ação Grande parte das ações os benzodiazepínicos, se não todas, parece resultar da sua capacidade de potencializar a ação inibidora neuronal que é medida pelo ácido gama-aminobutirico. (GABA). Estima-se que 30 a 40 % de todas as sinapses de mamíferos sejam mediadas pelo GABA. Ele está presente em todas as áreas centrais, normalmente em substancia negra, glóbulo pálido e hipotálamo. Seu conteúdo em outros órgãos é praticamente nulo. A ação inibidora do GABA é feita mediante sua interação com o respectivo receptor. O complexo formado entre o GABA e o seu receptor (GABA- R) abre o canal de cloreto, aumentando sua condução intracelular afetando a membrana do neurônio, despolarizando-a. A alta potencia e a afinidade dos benzodiazepínicos, aliadas as relações estrutura-atividade biológica, indicam que possuem receptores específicos para produzirem seu efeito, sendo obvio que estes estão intimamente relacionados com os neurônios produtores de GABA.

Ansiolíticos Usos terapêuticos São considerados fármacos de escolha no tratamento das ansiedades, bem como hipnóticos e sedativos. São relativamente seguros em relação aos outros fármacos disponíveis e mais eficazes. A escolha dos diferentes benzodiazepínicos deve ser feita após o diagnostico da disfunção, bem como após a avaliação das condições físicas e idade do paciente. Durante seu emprego o paciente deve ser alertado quanto aos efeitos colaterais, que incluem principalmente a sedação e a coordenação motora.

Ansiolíticos Efeitos colaterais,precauções, tolerância e toxidade. O efeito colateral mais comum quando é alcançada a concentração plasmática adequada, é a sedação, que variável, dependendo do paciente. Ocorrem também lassidão, incoodenação motora, diminuição da rapidez de raciocínio, ataxia, redução das funções físicas e mentais, confusão, disartria, secura de boca e gosto amargo. A atividade mental é menos afetada do que a física; pode ocorrer também aumento de peso. A interação com o álcool deve ser levada em consideração, podendo ser extremamente grave. Alguns pacientes em uso de benzodiazepínicos podem exibir comportamento bizarro, hostilidade e agressividade. Podem ocorrer paranóia, depressão e tendência ao suicídio. Embora a intoxicação amiúde não cause problemas circulatórios e respiratórios profundos, doses terapêuticas podem comprometer a respiração de pacientes com doença pulmonar obstrutiva.

Ansiolíticos Abuso e dependência Os casos de abuso e dependência correlacionados com o uso de tanto terapêutico quanto irracional estão aumentando nos últimos anos. A dependência pode aparecer tanto com uso de doses terapêuticas por tempo prolongado quanto por doses mais elevadas. Os sintomas relacionados com a abstinência incluem: ansiedade, agitação, irritabilidade, insônia, cefaléia, tremores, tontura, anorexia, náusea, vômitos, diarréia, fraqueza, fotofobia, despersonalização, e depressão. Os pacientes epilépticos que utilizam benzodiazepínicos devem ser avaliados de forma rigorosa e continua principalmente se utilizarem outros depressores em paralelo.

Ansiolíticos Antagonistas Benzodiazepínicos O primeiro elemento desta classe resultou da pesquisa de substancias com alta afinidade e especificidade pelo receptor benzodiazepínico. O intuito inicial era isolar e caracterizar tal entidade. Este derivado, mais tarde derivado flumazenil, mostrou a possuir propriedades antagonistas bastante acentuadas. Agonistas parciais do receptor 5HT da serotonina São consideradas como a segunda geração de ansiolíticos. O primeiro membro desta classe é a buspirona. Foi sintetizada em 1972, por Wuet ET AL. Sua ação ansiolítica foi descoberta por Goldberg e Finnerty em 1979. Propriedades farmacológicas A buspirona apresenta propriedades ansiolíticas comparadas as do diazepam. Em doses terapêuticas porem não causa sedação nem relaxamento muscular.

Ansiolíticos Farmacocinética Quando administrada por via oral a absorção é rápida e completa. Por via intravenosa, atinge rapidamente o cérebro. O pico máximo é atingido após 60-90 minutos da administração. É biotransformada através da hidroxilação e ruptura da cadeia pirimidilpiperazínica, dando a 5-hidroxibuspirona e glicorunídio e a 1-(2- pirimidinil)-piperazina, que possui 20% da atividade da buspirona. Não possui antídoto especifico. Em caso de intoxicação, cujos sintomas são náuseas, vomito, tontura, sonolência, sonolência, miose e distúrbios gástricos os procedimentos recomendados são lavagem gástrica e tratamento sintomático. Barbitúricos Há algum tempo eram fármacos amplamente utilizados como hipnóticos e sedativos e também com ansiolíticos. Sua administração causa problemas graves. Quando usadas de maneiras inadequadas podem ser fatais. Muitos suicídios foram cometidos com o seu uso. Suas principais indicações na atualidade, são como anestésicos gerais e anticonvulsivantes.

Ansiolíticos Antagonistas beta-adrenérgicos Há 25 anos estudos controlados comprovaram a eficácia dos beta bloqueadores como ansiolíticos. Podem ser considerados como auxiliares no tratamento de ansiedade de modo geral e em estresse agudo. Obs. Atualmente muitos especialistas indicam os betabloqueadores como fármacos principais no tratamento de diversos tipos de ansiedade por não possuírem o risco da dependência. Diversos Vários fármacos que atua no SNC foram empregados como ansiolíticos e hoje são considerados obsoletos. Entre esses a classe dos carbamatos de propamadiol, cujo protótipo é meprobamato. Ainda podem ser citados fármacos não-barbituricos, mas como ação semelhantecomo a clormezanona. ALPRAZOLAM, BROMAZEPAM, CLOBAZAM, DIAZEPAM, LORAZEPAM, FLUMAZENIL e dentre outros fármacos.

Referências BEZCHLIBNIK-BUTLER, K.Z. & JEFFRIES, J.J. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999. Michelson D, Fava M, Amsterdam J, Apter J, Londborg P, Tamura R, et al. Interruption of selective serotonin reuptake. Double-blind, placebo-controlled trial. Brit J Psychiatry 2000 Schatzberg AF, Haddad P, Kaplan EM, Lejoyeux M, Rosenbaum JF, Young AH, Zaje et al. Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a hypothetical definition. J Clin Psychiatry 1997