Icterícia no pré-termo Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com.br Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) – Hospital de Ensino- Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF 21ª Jornada de UTI (Neonatal e Pediátrica) da Maternidade Sinhá Junqueira (28-29/9/2012) 4ª Jornada de UTI (Pediátrica e Neonatal) da SPSP Ribeirão Preto Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB) O Kernicterus é devastador, porém, evitável “Kernicterus é somente prevenível, mas a severa hiperbilirrubinemia é prevenível e tratável” (Buthani VK, Johnson L, 2006)

Icterícia no pré-termo Definição da Academia Americana de Pediatria (AAP) Encefalopatia Bilirrubínica aguda Manifestações agudas da toxicidade da bilirrubina nas 1as semanas Kernicterus Sequelas clínicas permanentes da toxicidade bilirrubínica www.paulomargotto.com.br AAP, 2004

Redução do crescimento dos neuritos Icterícia no pré-termo Toxicidade da bilirrubina a gânglia basal e diversos núcleos do tronco cerebral Gânglia Basal (globus pallidus) Núcleos Subtalâmicos Córtex Hipocampal Cerebelo Córtex Áreas de maior uso de O2 Déficit aprendizado/memória Redução do crescimento dos neuritos Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995);Vaz (2010)

Icterícia no pré-termo Fatores que predispõem: Hipoglicemia - Acidose Hipotermia - Hipoxia Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol, ibuprofeno (competição da albumina/bilirrubina) Prematuridade (<35 semanas: maior risco!)

Os correntes guidelines são apropriados para estes recém-nascidos? Icterícia no pré-termo Controvérsia: elevações modestas na bilirrubina total (BT) podem contribuir para formas sutis de disfunção do sistema nervoso central em crianças prematuras? Govaert (2003), Holanda 5 pré-termos (25 a 29 semanas):BT:8,7-11,9mg% Desenvolveram achados clássicos de kernictrerus na Ressonância Magnética (nível de albumina sérica nestes bebês era muito baixo (1,4 a 2,1 g/dl) Moll, 2011 (Alemanha) Dois RN de extremo baixo peso desenvolveram sequelas clínicas neurológicas e achados na RM de encefalopatia crônica bilirrubínica com BT de 7,5 e 9,9 mg/dl. Os correntes guidelines são apropriados para estes recém-nascidos?

Icterícia no pré-termo B Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1256-63)

Icterícia no pré-termo RNT (39sem e 5dias);84 hs de vida. Deu entrada na EM de Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57mg%, Opístótono, Hipertonia. Exsanguineo (2) Deficiência de glicose 6 fosfato? (Paulo R. Margotto/HRAS-junho de 2006)

Icterícia no pré-termo Sugama, 2001(Japão):detectado coreoatetose e achados clássicos de kernicterus na RM em 2 pré-termos de 34-35 semanas, BT 13,1mg% e 14,7 mg% (não criticamente doentes) Recentes estudos com grandes populações de recém nascidos com muito baixo peso ao nascer sugerem a relação: Elevações modestas de BT Disfunção do desenvolvimento neurológico (DDN)

Icterícia no pré-termo Análise retrospectiva de RN de muito baixo peso ao nascer, nascidos entre 1994-1997, com picos de BT entre 5 e 12 mg/dl. Estes níveis de BT foram diretamente correlacionados com o risco de: (Oh, 2003) (1): morte ou disfunção do desenvolvimento neurológico (OR: 1,068; IC=95%: 1,03-1,11) (2): comprometimento auditivo (OR: 1.138; IC 1,00-1,30) (3): índice de desenvolvimento psicomotor <70 (OR: 1,057; IC 1,00-1,12) No entanto: outros estudos não sugerem neurotoxicidade com baixos níveis de bilirrubina!

Fototerapia conservadora (BT ≥8mg%) Icterícia no pré-termo Estes dados conflitantes levaram a Rede de Pesquisa Neonatal a realizar um ensaio clínico randomizado em bebês com muito baixo peso ao nascer: (Morris, 2008) ≥. Fototerapia profilática -agressiva (iniciada 23h +/- 9h após o nascimento) Fototerapia conservadora (BT ≥8mg%) Entre os sobreviventes, quando comparado com fototerapia conservadora, a fototerapia agressiva produziu uma diminuição significativa no deficiente neurodesenvolvimento, perda auditiva, deficiência grave e atetose Morris, 2008

Icterícia no pré-termo Aumento na mortalidade em recém-nascidos com peso ao nascer entre 501 e 750 g que recebeu fototerapia agressiva, e isso deve ser equilibrado com o benefício aparente desta terapia! NO ENTANTO.... Morris, 2008

Fototerapia agressiva Icterícia no pré-termo Fototerapia agressiva Diminuição da ocorrência de kernicterus, de necessidade de exsanguineotransfusão e das complicações neurológicas, Amento de 5% na mortalidade de bebês de 501-750g RR 1.05 (IC 0.90 to 1.22) No entanto: análise post hoc Estimou probabilidade de 89% de incremento na mortalidade nesse grupo. Morris, 2008

Icterícia no pré-termo Tyson, 2012: 1974 RN <1000g -fototerapia agressiva -fototerapia conservadora:12-36 horas RR de morte nos RN entre 501-750g: 1,19 (IC a 95%:1,01-1,39 Probabilidade estimada de 99% de aumento de mortalidade Para estes RN deveríamos usar menor irradiância Precisamos começar a pensar na fototerapia como uma droga que deve ser administrada na dose adequada É necessário também questionar o uso da fototerapia profilática X terapêutica, (diferem quanto ao tempo de tratamento) -Hansen, 2012-

Icterícia no pré-termo Fototerapia As razões para esses achados não estão claras Mas os neonatos imaturos e muito pequenos possuem pele gelatinosa e fina, onde a luz vai penetrando facilmente e alcançando mais profundamente o subcutâneo; Esta é uma evidencia que a fototerapia pode causar injuria oxidativa nas membranas celulares e DNA do prematuro; Maisels, 2012

Por quê a volta do kernicterus? Icterícia no pré-termo Por quê a volta do kernicterus? Amamentação ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72h) Os níveis de risco: não antes de 7 dias 59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e Bhutani):amamentavam Inadequada ingesta – Circulação enterohepática da bilirrubina RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida (nos anos 60- 70: 3 a 4 dias)

Por quê a volta do kernicterus? Icterícia no pré-termo Por quê a volta do kernicterus? RN próximo do termo: “prematuros bilirrubínicos” 35, 36, 37 semanas Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura Não se alimentam/vigorosamente (ingerem menos calorias) Risco de 5% para bilirrubinas > 20mg% x 1% (RN 40 sem) Se receberam alta com 48h: Revisão com 2 – 3 dias e não com 1 – 2 sem Newman (1999), Maisels (2002)

Por quê a volta do kernicterus? Icterícia no pré-termo Por quê a volta do kernicterus? Anos 40 e 50: Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente a Doença Hemolítica ABO - Uso de Exsanguineotransfusão (ET) significativa do Kernicterus AGORA: -Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização -Uso de fototerapias mais potentes Significativa da realização da Exsanguineotranfusão (T): RNT e RNPT 1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000 < 1500g: 1983 (Holanda): ET - 2,8% 1985 – 1989 (Carolina): ET – 0,24% 1988 – 1997 (Michigan): ET – 0% Maisels (2002), Maisels (2001), Valaes (1996), Keenan (1983)

Por quê a volta do kernicterus? Icterícia no pré-termo Por quê a volta do kernicterus? Poland (2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar dos Pediatras sobre icterícia 1983 (Watchko e Oski): Bil > 20mg% - vigintifobia (Bilirrubina > 20 mg% - em RNT saudável – sem fundamento) 1992 (Newman e Maisels): Bilirrubina entre 0 – 29,2mg% sem correlação com o desenvolvimento neurocomportamental (no RN a termo- ET > 25 mg%) 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RNT saudáveis s/ hemólise Aparente desvio do Pediatra - RN com hemólise oculta - RN prematuro - RN não se alimentando adequadamente Tratados como iguais

Icterícia no pré-termo AVALIAÇÃO Maior atenção: Bilirrubina entre 6-8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia (o olho é relativamente insensível ao amarelo) TcB (Bil transcutânea): -BiliChek (menor acurácia >15mg% e <35sem); -JM 103: sobrestima; menor acurácia <35sem) Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal Face: 5mg% Tórax: 10 mg% Abdômen: 12mg% Palmar e Solar: > 15 mg% Maisels (2002), Gartner (2001), Poland (2002), Porter (2002),Stevenson,2004

Icterícia no pré-termo ICTERÔMETRO AVALIAÇÃO Bilgen H et al, 1998 r=0,83 (bilirrubinômetro) r=0,78 (icterômetro) Paula Cristina Margotto

Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total) Icterícia no pré-termo AVALIAÇÃO Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica (altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso (altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD) Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg% Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total) Buthani V, 2006

Icterícia no pré-termo AVALIAÇÃO Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta Ahlfors, 1994

Icterícia no pré-termo AVALIAÇÃO Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina: Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia Se considerar exsanguineotransfusão A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão Atualmente, não há recomendações que podem ser feitas em relação à utilização de Bilirrubina Livre no manejo dos lactentes < 35 semanas. É provável que seja adequado tratar aqueles com baixos níveis de albumina em níveis mais baixos de BT. C V Hulzebos et al2008 Buthani V, 2004 , Maisels, 2012

Kernicterus, ainda um desafio Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica Wennberg RP et al, 2005

Icterícia no pré-termo Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os níveis de BT) ≥ 38 sem 8,0 35 – 36,6 sem ou hemólise ≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 7,2 35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 6,8

Icterícia no pré-termo Avaliação de risco na alta hospitalar ....avaliem o risco na alta!

Icterícia no pré-termo Bhutani,1999

Icterícia no pré-termo Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia

Icterícia no pré-termo Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para ET

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem Risco para DNIB* (segundo AAP**) Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg%) Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg%) Fototerapia Exsanguineo Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG) 11 18 15 19 Moderado Risco (35 – 37 sem IG sem risco de DNIB) 13 20 22,5 Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB) 22 21 25 Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem) DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl

E para os recém-nascidos <35 semanas? Icterícia no pré-termo E para os recém-nascidos <35 semanas? A Academia Americana de Pediatria reconhece a necessidade, mas NECESSITA DE MAIS EVIDÊNCIAS A recomendação é baseado em consenso. Devido ao aumento da mortalidade relatada em crianças com peso 501-750 g, parece prudente iniciar a fototerapia com níveis mais baixos de irradiância e apenas aumentar seus níveis se para aumentar a área de superfície do lactente exposto à fototerapia, ou se a BT continua a subir; Maisels, 2012

Icterícia no pré-termo Maisels, 2012 Tabela. Sugestão de uso de fototerapia e de transfusão em crianças pré-termo < 35 semanas de idade gestacional. FOTOTERAPIA TRANSFUSÃO IDADE GESTACIONAL (semanas) BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA PARA O INÍCIO DE FOTOTERAPIA (mg/dL) BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA (mg/dL) < 28 0/7 5-6 11-14 28 0/7 – 29 6/7 6-8 12-14 30 0/7 - 31 6/7 8-10 13-16 32 0/7 - 33 6/7 10-12 15-18 34 0/7 - 34 6/7 17-19

Icterícia no pré-termo As decisões sobre o tratamento devem ser estar de acordo com os caprichos do médico assistente OU Os bebês estariam melhor assistidos com condutas mais uniformes? Hansen 2012

Icterícia no pré-termo Use o nível mais baixo de bilirrubina total sérica (BT)para crianças com maios risco de toxicidade pela bilirrubina. Após a decisão de início da fototerapia ou da transfusão, as crianças são consideradas clinicamente instáveis se elas apresentam uma ou mais das seguintes condições: pH< 7,15 Hemocultura positiva nas primeiras 24h Apneia e bradicardia que requerem reanimação cardiorrespiratória nas 24h prévias Hipotensão que requer tratamento nas 24h prévias Ventilação mecânica durante a amostragem sanguínea Maisels, 2012

AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE TODAS AS CRIANÇAS. Icterícia no pré-termo Recomendações de transfusão em todas as crianças: sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda Hipertonia Arqueamento Opistótono Choro inconsolável Esses sinais raramente ocorrem em recém-nascidos de extremo baixo peso Descontinuar a fototerapia quando BT estiver 1–2 mg/dL abaixo do nível que estava no início. AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE TODAS AS CRIANÇAS. Maisels, 2012

Icterícia no pré-termo Em 2004: Academia Americana de Pediatria Fase inicial: letargia, hipotonia. Sucção débil Fase intermediária: moderado estupor, irritabilidade e hipertonia. Pode apresentar febre e choro estridente que pode se alternar com sonolência e hipotonia Com tratamento agressivo esta fase pode ser reversível! -6 RN (2 com hipersinal no globus pallidus) foram neurologicamente normais (Hansen TW, 2009)

Icterícia no pré-termo Uso de Albumina: Tratamento de Choque Hosono S et al (Japão): 2001 58 RN (39,4 sem; peso: 3245 g): 20 – fototerapia apenas 38 – fototerapia + albumina (1g/Kg) – 2h Resultado: Sem diferença na Bilirrubina Total Menor nível de bilirrubina livre no grupo com albumina (de 0,4 µg% → 0,2 µg%) Potencial evocado (6 meses): Anormal: 3 (albumina) x 6 (fototerapia) Shapiro SM, 2006

Outras Intervenções (ao nascer!) Icterícia no pré-termo Gamaglobulina endovenosa: 1g/kg, podendo ser repetida com 24 hs (em 4 hs para reduzir os efeitos da hiperviscosidade!) Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial - ↓velocidade de hemólise Associar com fototerapia eficaz 1g EV (única): Exsanguineotransfusão: RR 0.28, IC a 95%:0.17, 0.47 Usamos no RN com doença hemolítica com CD +, incluindo a forma anêmica Complicação relatada: aumento de enterocolite necrosante (≥34sem) Ergaz eArad (1993), Kappsa (2001);Elalphy (2011), Figueras-Aloy (2010)

Icterícia no pré-termo FOTOTERAPIA Fototerapia intensiva: irradiância >30µw/cm2/nm Efeito do tipo de luz e distância Special Blue Bilitron AAP,2004

Icterícia no pré-termo BILITRON -Usa o Super Led (light emitting diode) -lâmpadas focadas no espectro azul -5 super Leds azuis (nitrito de índio e gálio) -irradiância:4-50 µw/cm2/nm (distância central:30 cm) -pico de espectro:450nm (vida média: 20.000 horas; halógena:2 mil horas)

Heterogeneidade improvável Média de queda da BT:LED: 0,19mg%/h Icterícia no pré-termo Trident A, De Luca (Maio/2012): LED x Outras fototerapias 511 RN Heterogeneidade improvável Média de queda da BT:LED: 0,19mg%/h Outras: 0,18mg%/h RN ≥35 semanas

Icterícia no pré-termo Fototerapia A Academia Americana de Pediatria recomenda: Realizar a medida da irradiância periodicamente Há uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina www.paulomargotto.com.br Tan, 1996

Mudança de posição a cada 3 horas Icterícia Neonatal Fototerapia Mudança de posição a cada 3 horas (supina / prona) Donneborg et al (2010):112 RN ≥33 semanas 59 RN; supina/prona cada 3 hs 53 RN: supina Nota: para transformar micromol/L em mg%, basta multiplicar por 0,585 Sem diferenças significativas na diminuição da bilirrubina total entre os dois grupos

Icterícia no pré-termo Avaliação da interferência da umidificação de incubadoras na eficácia da fototerapia -Umidificação não diminuiu a irradiância que chega ao paciente, como fator isolado  -O embaçamento da cúpula da incubadora diminui a irradiância que chega ao paciente em fototerapia O desembaçamento da cúpula da incubadora é eficiente como medida de não dispersão da irradiância Pereira VS, Zaconeta CAM, 2011

Icterícia no pré-termo CONCLUSÕES Devemos evitar que esta cena aconteça ! (obs: tem um RN dentro dessa incubadora) Carvalho, M (2010):umidificação de 80% e ≥90% aumento da névoa e condensação de água nas paredes da incubadora

Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia Icterícia no pré-termo Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com aqueles que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11)  p=0,001. Raghavan K et al, 2005

Exsangüíneotransfusão Icterícia no pré-termo Exsangüíneotransfusão Muito precoce Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições: Hb < 12,5% Htc < 40% Coombs direto + BT > 5 mg% no sangue de cordão Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh  Precoce: Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo com os níveis de bilirrubina Horas de vida BT <12 >10 12-18 >12 18-24 >14

Consultem: Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus): Aspectos fisiopatológicos e clínicos Autor(es): Paulo R. Margotto      Hiperbilirrubinemia neonatal Autor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula        Monografia:Avaliação da interferência da umidificação de incubadoras na eficácia da fototerapia (Apresentação) Autor(es): Vinícius Santana Pereira     

Consultem artigos integrais Icterícia no pré-termo Consultem artigos integrais An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation. Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK. J Perinatol. 2012 Sep;32(9):660-4 Does aggressive phototherapy increase mortality while decreasing profound impairment among the smallest and sickest newborns? Tyson JE, Pedroza C, Langer J, Green C, Morris B, Stevenson D, Van Meurs KP, Oh W, Phelps D, O'Shea M, McDavid GE, Grisby C, Higgins R. J Perinatol. 2012 Sep;32(9):677-84. doi: 10.1038/jp.2012.64 Hansen, 2012

Haja luz - mas deveria ser menos! Icterícia no pré-termo Editorial-Fototerapia para o pré-termos extremo-Haja luz - mas deveria ser menos? Autor(es): Hansen TWR . Apresentação:        Uma abordagem para o manejo da hiperbilirrubinemia no prematuro menor que 35 semanas Autor(es): Maisels MJ, Watcho JF, Buthani VK and Stevenson DK . Apresentação: Amanda A. Rocha, Aline N. Batista, Larissa R. S. de Oliveira, Jeanne B. da Silveira , Paulo R. Margotto Haja luz - mas deveria ser menos!

Muito Obrigado Os Recem Nascidos Agradecem ! O Kernicterus é devastador, porém, evitável Muito Obrigado Os Recem Nascidos Agradecem ! Como é comum em ciência, importantes questões continuam sem respostas (Hansen 2012)