Escola Superior de Ciências da Saúde– ESCS Unidade de Pediatria-HRAS/HMIB Hipotermia sistêmica após encefalopatia neonatal: resultados do neo.nEuro.network RCT Systemic Hypothermia After Neonatal Encephalopathy: Outcomes of neo.nEURO.network RCT Georg Simbruner, Rashmi A. Mittal, Friederike Rohlmann, Rainer Muche and neo.nEURO.network Trial Participant Pediatrics 2010;126;e771 Apresentação: Fábio Coelho Neto; Márcio Ramos; Thiago Rocha Moura Coordenação: Paulo R. Margotto/Márcia Pimentel de Castro www.paulomargotto.com.br Brasília, 19 de outubro de 2013.

O que se sabe a respeito do tema A hipotermia seletiva na cabeça ou de corpo inteiro é neuroprotetora. No entanto, a eficácia varia em estudos publicados até à data e alguns estudos mostram nenhum benefício em encefalopatia hipóxico-isquêmica grave.

Objetivos Determinar se a indução de hipotermia sistêmica para 33°C a 34°C em neonatos a termo com encefalopatia hipóxico-esquêmica diminui as proporções de crianças que morreram ou sobreviveram com incapacidades importantes, comparados aqueles neonatos que mantiveram a temperatura corporal normal; Determinar se o efeito protetor da hipotermia é relatado para a gravidade da encefalopatia hipóxico-isquêmica e para avaliar a segurança da hipotermia.

Métodos Ensaio clínico, radomizado, cego; Randomização estratificada em bloco, com o centro e severidade da encefalopatia hipóxico-isquemica em estratos, utilizando envelopes selados de acordo com o grau de encefalopatia (moderada ou grave), em ordem crescente. A intervenção proposta foi iniciada logo que possível após a atribuição, com o objetivo de iniciar, no máximo, 6 horas após o nascimento.

Métodos Conduzido em 24 em Centros entre janeiro de 2001 e abril de 2006; Aprovado pelo Comiê de Ética de cada centro. Recém-nascidos de 36 semanas admitidos na UTIN com critério(s) para moderada ou severa encefalopatia hipóxico-isquêmica: - evidência de asfixia ao nascimento; - evidência de encefalopatia ou; - achados eletrofisiológicos de encefalopatia

Critérios de inclusão e exclusão Todos os 3 critérios necessariamente tinham que estar ]presentes; o preenchimento de apenas 1 critério resultou em exclusão dos neonatos do estudo

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Critério A : Asfixia ao nascer -≥: 36 semanas de idade gestacional ao nascimento, moderada a grave encefalopatia hipóxico-isquêmica com ou sem convulsões, - qualquer um dos seguintes: -Apgar <5  aos10 minutos -ressuscitação prolongada no momento do nascimento (por exemplo, compressões torácicas e / ou intubação ou ventilação com máscara por 10 minutos), -a acidose grave (pH <7,1) em sangue de cordão  ou gasometria dentro de 1 hora de nascido ou déficit de base  (> 12 mmol / L) no cordão ou sangue do  recém-nascido dentro de 1 hora após o nascimento. Critério B: Encefalopatia - letargia, estupor ou coma e uma das seguintes: -hipotonia -reflexos anormais, incluindo oculomotor ou anormalidades pupilares -sucção ausente ou fraca -convulsões clínica E achados eletroencefalográficos anormais (EEG padrão ou aEEG) Todos os 3 critérios necessariamente tinham que estar ]presentes; o preenchimento de apenas 1 critério resultou em exclusão dos neonatos do estudo

Métodos Mensurado temperatura retal (inserido 2cm do ânus). No grupo controle, a temperatura normal do corpo de 37°C (variação: 36,5-37,5°C) foi mantida. No grupo de hipotermia, a temperatura retal de 33,5°C (variação: 33,0-34,0 ° C) foi induzida até 60 minutos após o início do arrefecimento e mantida com ajuste manual, com água-perfusão, arrefecendo colchão (Tecotherm TS Med. 200 [TecCom, Halle, Alemanha]) durante 72 horas.

Métodos O reaquecimento foi conseguido com aumento gradual da temperatura , permitindo-se que a temperatura retal aumentasse ≤ 0,5°C por hora até atingir uma temperatura retal normal. O recém-nascido, em seguida, foi tratado de acordo com os padrões de cuidados de rotina.

Pediatr Res. 2001 Sep;50(3):405-11. ARTIGO INTEGRAL! Métodos Todos os bebês nos grupos de hipotermia e de controle receberam 0,1mg/kg de morfina a cada 4 horas, ou uma dose equivalente como infusão contínua, ou fentanil numa dosagem equivalente. Os opiáceos foram administrados para reduzir o desconforto atribuível a encefalopatia e para neutralizar a resposta ao stress induzido por hipotermia, que pode diminuir a eficácia da técnica10*. *Twenty-four hours of mild hypothermia in unsedated newborn pigs starting after a severe global hypoxic-ischemic insult is not neuroprotective. Thoresen M, Satas S, Løberg EM, Whitelaw A, Acolet D, Lindgren C, Penrice J, Robertson N, Haug E, Steen PA. Pediatr Res. 2001 Sep;50(3):405-11. ARTIGO INTEGRAL!

Métodos O manejo clínico e nutricional foi realizado de acordo com os cuidados padrões. Convulsões foram tratados de acordo com o julgamento dos médicos. Função renal anormal: <0,5mL/kg/h ≥24 h após o nascimento e máxima creatinina sérica >0,09mmol/l Disfunção de órgãos foram monitorizadas em ambos os grupos, de acordo com uma lista de controle (tabela 4), ​​para detectar potenciais efeitos adversos de hipotermia (os graves precisava ser comunicado imediatamente à comissão de segurança de acompanhamento de dados).

Métodos Todas as crianças foram avaliadas no dia 7 e nos meses 6 , 12 e 18 a 21. As avaliações de follow-up consistiam em: - avaliação neurológica com base no escore de Thompson e ecografias cranianas no 7 dia pós-natal; - avaliação neurológica e medição de peso , comprimento e perímetro cefálico em 6 meses por um neurologista "cegado" para distribuição aleatória;

Métodos - questionário de desenvolvimento de Denver aos 12 meses - Follow-up aos 18 e 21 meses, com exame neurológico e determinação do quociente de desenvolvimento como o quociente geral de Griffiths ou de Brunet-Lezine.

Morte ou severa desabilidade pósnatal na idade entre 18-21 meses Métodos RESULTADO PRIMÁRIO Morte ou severa desabilidade pósnatal na idade entre 18-21 meses Severa desabilidade: definida como déficit neurológico com um escore funcional de 3 a 5. como definido por Palisano et al13, quociente de desenvolvimento <2SD. severo déficit visual cortical bilateral ou qualquer combinação dos achados acima Os neurologistas que realizaram as avaliações finais do acompanhamento foram cegados para a alocação do tratamento dos pacientes e instruídos a não solicitar aos pais acompanhantes informações a respeito.

Métodos -O tamanho da amostra pretendido foi de 2 grupos de 75 pacientes (pressupondo um pode estatístico de 80%),, perda de follow- up de acompanhamento de 20% e as taxas de morte ou grave incapacidade de 83 % no grupo normotermia e 61 % no grupo de hipotermia , ambos com uma proporção de casos encefalopatia hipóxico-isquêmica moderada/grave de 60:40. A regressão logística doi realizada de forma a permitir o ajuste para gravidade da encefalopatia hipóxico-isquêmica. As frequências foram obtidas para dados categóricos e médias (com desvios padrões) e/ou medianas (com intervalos) para variáveis ​​contínuas. Diferenças iniciais foram comparadas por meio de testes t de Student, Wilcoxon ou teste exato de Fisher. Software: SAS 8.2 (SAS Institute, Cary, NC)

Desenho do estudo - 125 neonatos constituíram o conjunto para análise de segurança (62-Hipotermia e 63-Normotermia).

Características maternas -As características das mães e dos recém-nascidos não diferiu significativamente entre os grupo normotermia- e o grupo hipotermia, exceto para a temperatura na admissão e idade na randomização, os quais foram menores no grupo normotermia. A proporções de recém-nascidos externos do Serviço ou que tiveram encefalopatia grave foi >60% em ambos os grupos.

Detalhes do período de intervenção A temperaturas basal foi de 36,0 ± 1,2°C e 35,7 ± 1,7°C, respectivamente. O resfriamento foi iniciado com uma idade média pós-natal de 5.0 ± 1,1 horas no grupo de hipotermia, mais cedo para recém-nascidos no Serviço) do que para aqueles admitidos (4,6 ± 1,1 vs 5,2 ± 1,0 horas; P=0,03). O tempo médio a partir do início do resfriamento até a faixa de temperatura alvo foi de 1,6 ± 1,5 horas (média: 1,2 horas [intervalo: 0,0-8,9 horas]); Os bebês de ambos os grupos atingiram a temperatura alvo em idades pós-natais similares (RN do Serviço: 6,1 ± 2,5 horas no grupo de hipotermia e 6.4 ± 4,1 horas no grupo controle), um pouco mais cedo do que os bebês transferidos ao Serviço: 6,9 ± 1,8 horas no grupo de hipotermia e 7,7 ± 4,7 horas no grupo de controle.

Resultados A duração total de resfriamento foi de 72,8 ± 3,4 horas (média: 72,0 horas [intervalo: 69,2-92,3 horas]). Durante o período de intervenção, variações da temperatura corporal fora do intervalo alvo ocorreu em ambos os grupos devido a dificuldades na regulação da temperatura entre os recém-nascidos com encefalopatia hipoxico-isquêmica muito grave, temperaturas muito baixas durante o transporte e dificuldade de reaquecimento dos recém-nascidos.

Resultados No grupo de hipotermia, 52 crianças apresentaram temperatura corporal fora do intervalo alvo, em comparação com 38 no grupo da temperatura normal Oito pacientes do grupo de normotermia experimentaram um episódio de temperatura de 38°C durante o período de intervenção (Média de temperatura mais alta registrada)

Resultados Quase todos os lactentes em ambos os grupos receberam a dose recomendada de morfina ou fentanil como cotratamento (Tabela 3). Sessenta e três por cento dos recém-nascidos no grupo hipotermia receberam anticonvulsivantes durante a intervenção, em comparação com 75% no grupo de normotermia (Tabela 3), sendo o fenobarbital o fármaco mais comumente administrado isoladamente ou em associação.

Detalhes do período de intervenção - Crianças no grupo hipotermia tiveram menor incidência de convulsões clinicamente evidente (P = 0,004 ); - Nenhum aumento da incidência de efeitos adversos foi observado com a hipotermia.

Resultados Durante o período de intervenção, cinco recém-nascidos no grupo de hipotermia e 13 recém-nascidos no grupo normotermia morreu. A maioria das mortes ocorreu durante o primeiro mês de vida (20 no grupo hipotermia e 29 no grupo normotermia). A causa mais comum de morte foi a retirada de suporte devido à falta de melhoria do estado neurológico (70% no grupo de hipotermia e de 66,7% no grupo de normotermia) (Tabela 5).

Resultados

Resultados Os dados dos resultados do seguimento aos 18 a 21 meses foram obtidos para 111 (88,8%) de 125 recém-nascidos. 12 abandonaram o acompanhamento 2 excluídos (retirada de consentimento dos pais) e diagnóstico de neuropatia congênita Estes 111 pacientes constituíram o conjunto de dados de eficácia (53 crianças no grupo hipotermia e 58 no grupo controle) (Fig. 1).

(Este resultado foi ajustado para a gravidade da encefalopatia). Resultados A taxa de morte ou incapacidade grave foi significativamente menor para os recém-nascidos tratados com hipotermia (51%), comparado com normotermia (83%, P=0,001, Odds ratio [OR]: 0,21 [95% intervalo de confiança [CI]: 0,09-0,54]; número necessário para tratar: 4 [95% CI: 3-9]).Tabela 6 (Este resultado foi ajustado para a gravidade da encefalopatia).

Resultados Uma análise adicional, exploratória e estendida de regressão logística, realizada conforme recomendado pelo os FDA, incluindo convulsões no início do estudo, a idade de randomização, Apgar de 5 minutos, peso ao nascer e sexo, mostrou persistência do efeito positivo de hipotermia na redução da incidência de morte ou incapacidade grave (P=0,002, OR: 0,15 [IC 95%: 0,05-0,48]).

Resultados A gravidade da encefalopatia afetou significativamente o resultado (P=0,005), ao passo que os outros parâmetros não demonstraram efeito significativo. As taxas de morte foram de 38% nos grupos de hipotermia e de 57% no grupo de normotermia, que não foram significativamente diferentes (Tabela 6).

Resultados As taxas de incapacidade grave foram de 21,2% no grupo de hipotermia e 60,0% no grupo controle (P=0,004, OR: 0,18 [95% CI: 0,06-0,57]), independente da gravidade da encefalopatia Portanto, a hipotermia não resultou num aumento da percentagem de sobreviventes com deficiência grave, especialmente no grupo de encefalopatia grave.

Resultados A análise de subgrupos revelou que a hipotermia teve um efeito protetor estatisticamente significativo no grupo de encefalopatia grave, mas não no grupo de moderada, provavelmente devido ao menor tamanho da amostra (Tabela 6). Sobreviventes do grupo hipotermia tiveram menor incidência de quocientes de desenvolvimento de <2DP, paralisia cerebral, cegueira cortical e perda auditiva severa com necessidade de implantes cocleares (Tabela 6).

Função renal patológica também foi menos freqüente no grupo hipotermia Resultados Durante o período de intervenção, não houve diferença significativa na freqüência de eventos adversos entre os dois grupos de intervenção, exceto para as convulsões clínicas (Tabela 4). Função renal patológica também foi menos freqüente no grupo hipotermia

Discussão A hipotermia de corpo inteiro para recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica diminui com segurança as taxas de morte ou incapacidade grave, em contraste com o estudo de Gluckman et al1 e o estudo TOBY4, mas em acôrdo com o estudo de Shankaran et al2 e Eicher et al3. Ainda houve efeito protector estatisticamente significativo no grupo de encefalopatia grave.

Discussão O OR para a morte ou grave incapacidade de 0,21 (95 % CI: 0,09-0,54 ) foi menor do que em estudos previamente publicados (Gluckman et al1 OR: 0,61 [ IC 95%: 0,34-1,09 ]; Shankaran et al2 - OR: 0,48 [ IC 95 % : 0,26-0,87 ]; Azzopardi et al4 - OR: 0,74 [ IC 95%: 0,48-1,14 ]), o que pode indicar um efeito neuroprotetor mais forte de hipotermia quando é administrada de acordo com o protocolo neo.nEURO.network.

Discussão Uma razão para a diferença na eficácia da hipotermia pode ser as proporções de neonatos com encefalopatia moderada ou grave. No estudo em questão, no entanto, a proporção de recém-nascidos com encefalopatia grave foi maior do que a relatada em outros estudos provavelmente devido a uma maior proporção de recém-nascidos externos, conhecidos por terem taxas de mortalidade mais elevadas do que recém-nascidos de serviços hospitalares terciários.

Discussão Além disso, a comparação dos grupos de estudos publicados com o grupo controle utilizado (avaliar similaridade) revelaram que as taxas de incidência de morte ou incapacidade grave foram semelhantes em ambos os grupos de encefalopatia moderado e grave. A maior efetividade da hipotermia no presente estudo pode ser devido ao menor número de pacientes envolvidos (111) em relação aos demais ensaios já citados. O efeito pode ser superestimado devido a maior variação no efeito da estimação

USO DE ANALGÉSICO OPIÓIDE DURANTE A HIPOTERMIA Discussão USO DE ANALGÉSICO OPIÓIDE DURANTE A HIPOTERMIA Thoresen et al10 mostraram falta de neuroproteção da hipotermia em leitões com severa encefalopatia hipóxico-isquêmica não sedados. Os opióides tem propriedades neuroprotetoras18,19, como demonstrado aumento dos seus níveis em mamíferos em hibernação20 e pode ter efeito mais pronunciado durante a hipotermia por abolir o estresse10 e as respostas metabólica e hormonal a hipotermia10,21. Os níveis de morfina são aumentados durante a hipotermia devido as características farmacocinéticas e diminuição da eliminação22. Os efeitos e o papel da morfina necessitam de ser validados em adicionais ensaios da morfina

Conclusões Conclui-se que a hipotermia de corpo inteiro é uma terapia segura, eficaz para recém-nascidos com evidência de encefalopatia moderada / grave atribuível à asfixia perinatal. A hipotermia é eficaz para crianças com encefalopatia hipóxico-isquêmica grave e resulta em diminuição nas taxas de deficiências neurológicas graves em sobreviventes.

O que este estudo acrescenta No presente ensaio do neo.nEURO.network, hipotermia com morfina como cotratamento teve um aumento do efeito neuroprotetor estatisticamente significativo, mesmo para recém-nascidos com severa encefalopatia hipóxico-isquêmcia demonstrada pelo aEEG/EEG e uma maior eficácia, caracterizada por menor Odds Ratio (OR) do que os ensaios previamente publicados

Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto CONSULTEM TAMBÉM AQUI E AGORA! www.paulomargotto.com.br 43

O efeito da aplicação da hipotermia terapêutica no balanço de fluidos e na incidência de hiponatremia em recém-nascidos com moderada ou grave encefalopatia hipóxico-isquêmica Autor(es): Chatchay Prempunpong, Ionut Efanov, Guilherme Sant’Anna (guilherme.santanna@mcgill.ca). Apresentação: Leandro Pádua, Ricardo Freire, Paulo R. Margotto/Márcia Pimentel de Castro        Durante hipotermia de corpo inteiro (whole body hypothermia), há estímulo (independente da integridade do sistema nervoso central) que leva a pele a produzir forte vasoconstrição (esta vasoconstricção depende da ativação local de nervos adrenérgicos), o que pode diminuir o fluxo sanguíneo cutâneo, levando a um decréscimo da perda hídrica transcutânea  retenção hídrica. Um balanço hídrico médio diário negativo foi associado de forma independente a uma diminuição do risco de morte em 90 dias (OR 0,318, IC 95% 0,24-0,43, p <0,0001) e com aumento do tempo de sobrevivência (p <0,0001), bem como como diminuição hospitalização em terapia intensiva após correção para múltiplas variáveis de confusão21. A maior retenção hídrica observada no presente estudo provavelmente é secundária à diminuição da perda hídrica em consequência à vasoconstricção da pele pela hipotermia e não devido a deficiente função renal, uma vez que os níveis de creatinina foram menores no grupo pós- hipotermia

Whole-body hypothremia Efeitos da hipotermia terapêutica na disfunção de múltiplos órgãos nos recém-nascidos asfixiados: resfriamento do corpo inteiro versus resfriamento seletivo da cabeça Autor(es): Sarkar S et al. Apresentação: André Gusmão, Diogo Neas Pedroso        Os resultados do presente estudo mostraram nenhum efeito diferencial do método de resfriamento na disfunção de múltiplos órgãos e, que não encontraram nenhuma diferença entre os dois métodos de resfriamento em qualquer uma das variáveis ​​bioquímicas ou histopatológicas investigadas. Os autores especularam que resfriamento seletivo da cabeça e o resfriamento do corpo inteiro não levam a hipotermia profunda o suficiente para prejudicar ou afetar múltiplos órgãos, função e a temperatura central Whole-body hypothremia Cool Cap

Hipotermia Terapêutica-Evidências Recentes (7o Simpósio Internacional do Rio de Janeiro, 24-26 de junho de 2010) Autor(es): Seetha Shankaran (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto        Este é um eslide que mostra a duração da janela terapêutica que é o limite de tempo em que a intervenção terapêutica pode ser eficaz. Se olharmos diferentes cortes do cérebro, como o cortex parassagital, o lobo temporal estriato, os núcleos profundos, o hipocampo, vamos observar que o resfriamento neste modelo animal (feto de carneiro) após convulsão (8,5 horas) vamos observar grande quantidade de lesão que ocorre em todo o cérebro (veja a primeira figura a seguir); se o resfriamento começa mais precocemente, a lesão cerebral é menor em todo o cérebro. Se esperar 5.5 horas, reduzimos em 50% a proteção com perda neuronal aparente em todo cérebro. (Cerebral hypothermia is not neuroprotective when started after postischemic seizures in fetal sheep. Gunn AJ, Bennet L, Gunning MI, Gluckman PD, Gunn TR.Pediatr Res. 1999 Sep;46(3):274-80).

Síndrome hipóxico-isquêmica (JANELA TERAPÊUTICA) -Evitar a hipertermia Neuroproteção em UTI Neonatal (4ª Jornada de UTI Pediátrica e Neonatal da SPSP , Maternidade Sinhá Junqueira, Ribeirão Preto,SP, 29/9/2012 e Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB)  Autor(es): Paulo R. Margotto        Síndrome hipóxico-isquêmica (JANELA TERAPÊUTICA) -Evitar a hipertermia -Monitorização hemodinâmica (circulação (cerebral pressão-passiva) -Ecocardiografia funcional -Evitar a hipercapnia ( fluxo sanguineo cerebral) -Evitar hipocapnia ( fluxo sanguineo cerebral) -Evitar hipoglicemia ( fluxo sangupneo cerebral) -Evitar hiperglicemia :promove acidose láctica -Controlar edema cerebral: restrição hídrica -Tratar convulsões

Síndrome hipóxico-isquêmica HIPOTERMIA Os Mecanismos -Redução no metabolismo energético cerebral, -Supressão da morte celular programada, -Supressão da acumulação de citotoxinas pós-isquêmica (por exemplo,radicais livres de oxigênio e óxido nítrico), -Preservação de antioxidantes endógenos, proteção contra a peroxidação lipídica e -Redução da acidose intracelular

Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia. Frymoyer A, Lee S, Bonifacio SL, Meng L, Lucas SS, Guglielmo BJ, Sun Y, Verotta D. J Perinatol. 2013 Oct;33(10):778-82 Artigo Integral Os autores analisaram o impacto de uma mudança na dose empírica de gentamicina (5mg/kg cada 24 horas (29 recém-nascidos)) ou cada 36 horas (23 recém-nascidos) para a concentração alvo de gentamicina (<2mgl-1) nos recém-nascidos (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) submetidos á hipotermia terapêutica

Os neonatos com elevada concentração de gentamicina (>2mgl-1), ao receber a gentamicina a cada 36 horas, a concentração sérica diminuiu de 38 para 4% (p<0,007). A concentração média mínima de gentamicina foi de 2,0 ± 0,8 mgl-1durante o período a cada 24 hs e 0,9 ± 0,4 mg l durante o período da cada 36 horas (p<0,001). Assim, a estratégia de espaçar a administração da gentamicina (5mg/kg) a cada 24 h para cada 36h nestes RN com EHI recebendo hipotermia terapêutica se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1).

O uso de dose de 5mg/kg gentamicina nestes RN a cada 36 horas, em 90% dos neonatos se consegue uma concentração mínima <2mgl-1)

O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do clearance de gentamicina. A gentamicina é eliminada pela filtração glomerular e o clearance da gentamicina foi menor nos neonatos com reduzida função renal como medida pela creatinina sérica no 2º dia de vida (figuras do eslide anterior) No entanto, a relação entre creatinina sérica e clearance de creatinina tem sido inconsistente nos neonatos (provavelmente devido a confusão do nível sérico de creatinina nas primeiras 24-48 horas de vida-influência renal materna). Estudos em animais tem mostrado diminuição do clearance de creatinina em severa hipotermia (29oC), MAS NÃO EM MODERADA(35oc) A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO

Mild hypothermia alters midazolam pharmacokinetics in normal healthy volunteers. Hostler D, Zhou J, Tortorici MA, Bies RR, Rittenberger JC, Empey PE, Kochanek PM, Callaway CW, Poloyac SM. Drug Metab Dispos. 2010 May;38(5):781-8. Artigo Integral! O grau de resfriamento tem mostrado alterar a concentração e a resposta de várias medicações, como fenobarbital, vecurônio, fenitoína, propofol, fentanil e morfina. Experiências em modelos animais tem implicado reduzido metabolismo hepático como o mecanismo do aumento dos níveis destas drogas durante o resfriamento. Medicamentos comumentemente utilizados nos pacientes críticos (benzodiazepínicos, anticonvulsivantes, opióides) são, na maioria das vezes, metabolizados através do sistema citocromo P450, especificamente a isoforma CYP3A4/5, UMA ENZIMA FORTEMENTE DEPENDENTE DA TEMPERATURA. O objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito da temperatura em humanos saudáveis na redução da atividade da CYP3A4/5 pela determinação das alterações no metabolismo do midazolam

Os autores relataram que o clearance do midazolam foi significativamente reduzido com a diminuição da temperatura corporal (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C)

Também tem sido evidenciado aumento dos níveis de fentanil (que também depende da CYP3A4/5 para o metabolismo) com o resfriamento. Portanto, até que se tenha guidelines específicos, é necessário que se tenha vigilância com a monitorização das drogas nos pacientes recebendo hipotermia terapêutica

Hipotermia terapêutica na Encefalopatia hipóxico-isquêmica (Protocolo) Autor(es): Paulo R. Margotto        A hipotermia terapêutica por 72 horas é uma modalidade de tratamento efetiva nos recém-nascidos (RN) com moderada a severa encefalopatia hipóxico-isquêmica e agora é um cuidado padrão para estes RN (melhora a sobrevida sem incapacidade motora, com menores taxas de paralisia cerebral e maiores índices de desenvolvimento mental e psicomotor) CRITÉRIOS PARA A INDICAÇÃO Após a instituição da hipotermia terapêutica em 2008, os critérios de elegibilidade foram expandidos para incluir todos os seguintes recém-nascidos: - ≥ 36 semanas de idade gestacional ao nascimento, moderada a grave encefalopatia hipóxico-isquêmica com ou sem convulsões, - qualquer um dos seguintes: -Apgar <5  aos10 minutos -ressuscitação prolongada no momento do nascimento (por exemplo, compressões torácicas e / ou intubação ou ventilação com máscara por 10 minutos), -a acidose grave (pH <7,1) em sangue de cordão  ou gasometria dentro de 1 hora de nascido ou déficit de base  (> -12 mmol / L) no cordão ou sangue do  recém-nascido dentro de 1 hora após o nascimento. TEMPERATURA CENTRAL ALVO - temperatura esofagiana de 33,5ºC DISPOSITIVOS -Ventilação mecânica: não é mandatória -Unidade neonatal aberta (aquecedor radiante desligado) com pacotes de gelox (peito, cabeça e ombros) quando necessário REAQUECIMENTO -0,5 ° C, a cada 2 horas entre 72 e 84 h

DROGAS -analgesia: fentanil 1µ/kg/min -opíóide tem propriedades neuroprotetoras e abole o estresse e a resposta metabólica e hormonal á hipotermia; o resfriamento pode aumentar os níveis de fentanil (metabolizado pela sistema citocromo P450, especificamente a isoforma CYP3A4/5, uma enzima fortemente dependente da temperatura). -sedação -midazolam: o seu uso não deve constitui uma rotina, devido ao menor clearance com o resfriamento ( (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C) -antibióticos: gentamicina (5mg/kg): se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1) com o espaçamento da administração para cada 36 horas LEUCOGRAMA -baixa contagem absoluta de leucócitos com o resfriamento (supressão da medula óssea e diminuição da produção de leucócitos; aumento da marginalização e do extravasamento tecidual) - recuperação da contagem absoluta de neutrófilos em 72 horas após o reaquecimento -a persistência de baixa contagem de leucócitos ocorreu nas crianças com mais grave lesão no sistema nervoso central BALANÇO HÍDRICO -Durante o processo de resfriamento ocorre retenção hídrica (diminuição da perda hídrica pela vasoconstricção da pele pela hipotermia) com consequente hiponatremia diluicional. -Balanço hídrico hídrico médio diário negativo foi associado de forma independente a uma diminuição do risco de morte em 90 dias. -Iniciar com 60 ml/kg (pode ocorrer ausência de diurese nas primeiras 6 horas) -Se hipotensão arterial (verifique se está com sedação) -expansão com soro fisiológico 1 vez - Ecocardiografia funcional - Drogas: dobutamina OU adrenalina (0,05ug/kg/min)

Ddos Thiago Rocha Moura, Fábio Coelho Neto, Márcio Ramos Lopes e OBRIGADO! Ddos Thiago Rocha Moura, Fábio Coelho Neto, Márcio Ramos Lopes e Dr.Paulo R. Margotto ESCS SEMPRE!!!!!