Integração Metabólica: introdução Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral Junho de 2010

O que é metabolismo?

Para responder ao ambiente, metabolismo tem de ser regulado de acordo com ele!

A constância do meio interno é condição para a vida independente Claude Bernard (1813-1878)

Homeostase (do grego: ὅμοιος, homoios, "similar"; and ἵστημι, histēmi, "permanecer"; conceito proposto em 1932 por Walter Cannon, definido como a propriedade de um sistema (vivo) de regular o seu meio interno de forma a manter uma condição constante, independente das variações do meio extermo e da existência de trocas com este meio externo.

Homeostase (do grego: ὅμοιος, homoios, "similar"; and ἵστημι, histēmi, "permanecer"; conceito proposto em 1932 por Walter Cannon, definido como a propriedade de um sistema (vivo) de regular o seu meio interno de forma a manter uma condição constante, independente das variações do meio extermo e da existência de trocas com este meio externo. Ou seja, diversas condições internas tem de ser mantidas constantes, mesmo que o meio apresente variações.

Como o meio varia?

Como o meio varia?

Como o meio varia?

Como o meio varia?

Como o meio varia?

Como o meio varia? O meio em que os organismos vivem está em constante variação.

Como o meio varia? - Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes!

- Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes! Como o meio varia? - Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes! Variação de temperatura corporal é mínima

- Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes! Como o meio varia? - Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes! Níveis normais de glicose

Como o meio varia? - Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes!

Como o meio varia? - Ainda assim, muitas coisas tem que ser mantidas constantes!

Regulação metabólica - Regulação constante do metabolismo é fundamental para a vida!

Como regular? Como manter níveis constantes de glicose?

Regulação da ingestão Receptores no hipotálamo regulam a sensação de fome, a partir de substâncias secretadas pelo corpo. Leptina

Regulação da ingestão Receptores no hipotálamo regulam a sensação de fome, a partir de substâncias secretadas pelo corpo. Camundongo normal Gene da leptina mutado Leptina

Regulação da ingestão No entanto, nem sempre temos o que precisamos à disposição.

Regulação metabólica Diversas substâncias tem de ser produzidas dentro do corpo, a partir de compostos ingeridos na dieta. Lavoisier

Metabolismo Em última análise, nada mais é do que uma maneira de transformar as substâncias obtidas do meio nas substâncias que o organismo necessita para a sobrevivência, conforme as necessidades do mesmo.

Metabolismo Em última análise, nada mais é do que uma maneira de transformar as substâncias obtidas no meio nas substâncias que o organismo necessita para a sobrevivência, conforme as necessidades do mesmo. Pode parecer simples, mas... não é.

Regulação metabólica A B C D E Ocorre através da modulação do fluxo de substâncias através das diferentes vias metabólicas. A B C D E

Regulação metabólica A B C D E Ocorre através da modulação do fluxo de substâncias através das diferentes vias metabólicas. A B C D E

Regulação metabólica A B C D E Ocorre através da modulação do fluxo de substâncias através das diferentes vias metabólicas. A B C D E

Regulação metabólica A B C D E Ocorre através da modulação do fluxo de substâncias através das diferentes vias metabólicas. A B C D E

Regulação metabólica A B C D E F Ocorre através da modulação do fluxo de substâncias através das diferentes vias metabólicas. A B C D E F

Regulação metabólica A B C D E O que regula o fluxo de substâncias por vias metabólicas? A B C D E

Regulação metabólica A B C D E O que regula o fluxo de substâncias por vias metabólicas? Concentração de substratos e produtos Velocidade de reação A B C D E

Regulação metabólica O que regula o fluxo de substâncias por vias metabólicas? Concentração de substratos e produtos Velocidade de reação Aporte Transporte Excreção Temperatura pH Enzimas

Regulação metabólica O que regula o fluxo de substâncias por vias metabólicas? Concentração de substratos e produtos Velocidade de reação Aporte Transporte Excreção Temperatura pH Enzimas !!!

Regulação metabólica

Regulação enzimática Competição Modulação alostérica Modificação covalente Compartimentalização Clivagem Regulação da síntese Regulação da degradação

Regulação alostérica

Modificação covalente Fosforilação Acetilação Glicosilação Ubiquitinação Fucosilação Sumoilação etc.

Modificação covalente Fosforilação Acetilação Glicosilação Ubiquitinação Fucosilação Sumoilação etc.

Regulação da concentração de enzimas Diferentes níveis: - Transcrição - Processamento mRNA - Degradação mRNA - Tradução - Processamento proteína - Degradação proteína

Regulação da transcrição - Genes possuem sequências regulatórias específicas reconhecidas por fatores de transcrição. - A ativação de um fator de transcrição pode aumentar ou reduzir a expressão de inúmeros genes.

Regulação da degradação Sistema ubiquitina-proteassomo

Regulação enzimática - Diferentes formas de regulação possuem cursos temporais diferentes: Fosforilação: segundos Regulação da síntese protéica: horas - Para ser rápido e perdurar, um mesmo sinal regulatório deve agir de diferentes formas.

Regulação enzimática - Diferentes formas de regulação possuem cursos temporais diferentes: Fosforilação: segundos Regulação da síntese protéica: horas - Para ser rápido e perdurar, um mesmo sinal regulatório deve agir de diferentes formas.

Regulação enzimática - Além disso, ação de vários tecidos tem de ser coordenada!

Integração metabólica - Metabolismo deve ser regulado de forma harmônica nos diferentes tecidos, ou seja, deve funcionar de maneira integrada.

Integração metabólica Metabolismo deve ser regulado de forma harmônica nos diferentes tecidos, ou seja, deve funcionar de maneira integrada. Como coordenar o metabolismo no corpo inteiro, de forma a responder de maneira integrada ao meio?

Integração metabólica Requisitos: 1. Precisamos de um sensor de que algo mudou no meio.

Integração metabólica Requisitos: 1. Precisamos de um sensor de que algo mudou no meio.  Glicose: Célula beta pancreática

Integração metabólica Requisitos: 1. Precisamos de um sensor de que algo mudou no meio. Perigo: sistemas sensoriais

Integração metabólica Requisitos: 2. Precisamos de algo para sinalizar a mensagem.

Integração metabólica Requisitos: 2. Precisamos de algo para sinalizar a mensagem. Aonde queremos que ela chegue?

Sinalização intercelular Autócrina: da célula para ela mesma Justácrina: da célula para outras em contato direto Parácrina: da célula para a vizinhança Endócrina: da célula para a corrente sanguínea

Sinalização parácrina Resposta inflamatória local

Sinalização endócrina  Glicose:  Insulina circulante

Sinalização endócrina Agindo em múltiplos órgãos, a insulina permite que o metabolismo ocorra de maneira coordenada

Sinalização endócrina

Integração metabólica Requisitos : 3. Precisamos que outras células possam receber a mensagem.

Integração metabólica Requisitos : 3. Precisamos que outras células possam receber a mensagem. Receptor de insulina

Integração metabólica Requisitos : 3. Precisamos que outras células possam receber a mensagem. Receptor ligado a proteína G (glucagon/adrenalina)

Integração metabólica Requisitos : 3. Precisamos que outras células possam receber a mensagem. Receptor ionotrópico colinérgico

Integração metabólica Requisitos : 4. Precisamos passar a mensagem para dentro da célula.

Integração metabólica Requisitos : 4. Precisamos passar a mensagem para dentro da célula. Transdução de sinal do glucagon/adrenalina

Transdução de sinal da insulina

Transdução de sinal Sinalização intracelular distinta em diversos tecidos permite respostas diferentes a um mesmo sinal, possibilitando a regulação!

Transdução de sinal Além de regulação, transdução permite amplificação!

Integração metabólica Conceito chave: nada acontece sozinho!

Integração metabólica

Integração metabólica

Integração metabólica

Integração metabólica

Integração metabólica

Integração metabólica Corpo funciona “em bloco” no estado alimentado e no jejum!

Estado pós-alimentar Anabolismo Utilização de nutrientes provindos da dieta. Transporte de nutrientes para armazenamento. Síntese de macromoléculas para armazenamento de energia.

Estado pós-alimentar No músculo...

Estado pós-alimentar No músculo Aumento da captação de glicose. Utilização de ácidos graxos e glicose como fonte energética. Glicólise e síntese de glicogênio. Síntese de proteínas a partir de aminoácidos.

Estado pós-alimentar No tecido adiposo...

Estado pós-alimentar No tecido adiposo Captação de glicose, ácidos graxos e triglicerídeos provindos da dieta e do fígado. Síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA. Síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos para armazenamento.

Estado pós-alimentar No fígado...

Estado pós-alimentar No fígado Aumento da captação de glicose e glicólise. Síntese de glicogênio. Síntese de ácidos graxos a partir de acetil CoA. Exportação de lipídeos para armazenamento no tecido adiposo.

Estado de jejum Catabolismo - Utilização de reservas energéticas do corpo. Transporte de nutrientes para órgãos que precisam deles. Quebra de macromoléculas em compostos menores, que por sua vez são oxidados a CO2.

Estado de jejum No músculo...

Estado de jejum No músculo Diminuição da captação de glicose. Utilização de ácidos graxos como fonte energética (durante o repouso). Glicogenólise e consumo de glicose (durante o exercício). Degradação de proteínas para gliconeogênese.

Estado de jejum No tecido adiposo...

Estado de jejum No tecido adiposo Degradação de triglicerídeos em ácidos graxos. Utilização de ácidos graxos como fonte energética. Exportação de ácidos graxos para a corrente sanguínea.

Estado pós-alimentar No fígado...

Estado pós-alimentar No fígado Degradação de glicogênio. Captação de aminoácidos, glicerol, lactato e outros substratos de gliconeogênese. Gliconeogênese e liberação de glicose para o sangue. Utilização de ácidos graxos como fonte energética. Síntese de corpos cetônicos a partir de ácidos graxos.

Uma ressalva... Nada é tão bem definido quando mostram as figurinhas... Vias metabólicas não começam ou param: simplesmente ficam mais ou menos ativas!

Uma ressalva... Schoenheimer & Rittenberg, 1935 Camundongos alimentados com dieta com baixo teor de gorduras, induzindo perda de peso. Lipídeos da dieta marcados com radioatividade.

“ Esperávamos que, nestas condições quase toda a gordura ingerida seria queimada e que relativamente pouco seria depositado. Para nossa surpresa, descobrimos que, apesar do fato de que os animais tinham perdido peso, uma grande parte da gordura absorvida foi depositada no tecido adiposo, indicando que a gordura que foi queimada não foi oxidada diretamente depois de absorvida, mas havia sido retirada do tecido adiposo.”

Ou seja... - Vias metabólicas opostas estão sempre funcionando ao mesmo tempo, ainda que em velocidades diferentes. - Gera gasto energético, mas permite regulação rápida e precisa.

Moral da história - Regulação do metabolismo em resposta a estímulos é fundamental para a manutenção da homeostase e da vida do organismo.

Mas... O que acontece quando a regulação falha?

Disfunção metabólica

Disfunção metabólica Diabetes melitus Obesidade Desnutrição Câncer Cirrose Erros inatos etc.

Disfunção metabólica Diabetes melitus Obesidade Desnutrição Câncer Cirrose Erros inatos do metabolismo etc.

Diabetes melitus Deficiência na sinalização por insulina. Tipo I : de causa auto-imune, em jovens, cursa com destruição das células beta do pâncreas e perda da capacidade de produção de insulina. Tipo II : de causa multifatorial, a partir da meia-idade, cursa com resistência progressiva à ação da insulina e múltiplas alterações metabólicas.

Diabetes melitus Disfunção multissistêmica Sistema endócrino. Sistema cardiovascular. Sistema nervoso. Sistema imunológico. etc.

Diabetes melitus Disfunção metabólica global Alterações não só na glicose sanguínea, mas no metabolismo como um todo!

Diabetes melitus Disfunção metabólica global Corpo em “jejum permanente”.

Diabetes melitus - Entender a doença ajuda a entender a função normal. - Entender a função normal é fundamental para entender a doença.

Objetivos do bloco Compreender... ... como a regulação do metabolismo propicia que o corpo funcione de maneira integrada. ... como acontece o metabolismo dos ácidos graxos no estado alimentado e no jejum. ... como acontece o metabolismo dos aminoácidos no estado alimentado e no jejum. ... como os níveis sanguíneos e intracelulares de glicose e outras substâncias são mantidos constantes. ... como ocorrem algumas consequências da desregulação da integração metabólica, como as que ocorrem no diabetes melitus.

Metodologia de trabalho Aulas teóricas. Estudos dirigidos em aula. Seminários para apresentação em grupo. Prova da unidade.

Avaliação Aulas teóricas. Estudos dirigidos em aula (0,1 ponto). Seminários para apresentação em grupo (0,1 ponto cada). Prova da unidade (0,7 pontos).

Bibliografia - VER (conforme a ementa do curso)

Material didático Site constructore – endereço e instruções de uso. olavo@bioqmed.ufrj.br