Administração de drogas por via oral Dúvidas denucci@gilbertodenucci.com Arquivo Administração de drogas por via oral Site: www.gilbertodenucci.com

Administração de um comprimido de 500 mg de Amoxicilina a um voluntário sadio – curva de concentração em função do tempo 7 6 5 4 Concentração Plasmática (mg/L) 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (h)

Administração de uma cápsula de 150 mg de Venlafaxina a um voluntário sadio – curva de concentração em função do tempo

Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – curva de concentração em função do tempo 7.5 5.0 Concentração Plasmática (µg/L) 2.5 0.0 2 4 6 8 10 12 14 24 48 72 96 120 144 Tempo (h)

Administração de um comprimido de 5 mg de Amlodipina a um voluntário sadio – área sob a curva 2 4 6 8 10 12 14 0.0 2.5 5.0 7.5 24 48 72 96 120 144 Tempo (h) Concentração Plasmática (µg/L) ASC

Biodisponibilidade absoluta (F) ASC VO F = ASC EV Medicamento administrado na mesma dose

Como calcular a biodisponibilidade (F)? ASC VO vs dose e.v. F = ASC EV vs dose v.o.

Biodisponibilidade relativa ASC VO teste Frel = ASC VO referência

Biodisponibilidade A fração da droga não modificada que atinge a circulação sistêmica independente da via de administração Biodisponibilidade absoluta – via oral comparada à via endovenosa Biodisponibilidade relativa – comparação de duas outras vias

Administração Oral Luz Intestinal Parede Intestinal Fígado Veia Porta Local de Medida Metabolismo Metabolismo Fezes

Infarto do Miocárdio

Infarto do Miocárdio

Infarto do Miocárdio

Biodisponibilidade (F) Total F = FL . FP. FF FL = luz intestinal FP = parede intestinal FF = fígado

Efeito do tempo de esvaziamento gástrico na absorção do acetaminofeno 15 10 5 Metoclopramida (10 mg i.v.) sózinho Propantelina (30 mg i.v.) Concentração Plasmática de Acetaminofeno (mg/L) 0 1 2 3 4 5 Horas

Influência da alimentação no Cmax do Paracetamol 40 ) 30 -1 g.ml m ( * 20 ** max C 10 Jejum Continental Inglês * P<0.05 comparado com jejum ** P<0.01 comparado com jejum

Influência da alimentação no Tmax do Paracetamol 2.0 ** 1.5 # * (h) max 1.0 t 0.5 0.0 Jejum Continental Inglês * P<0.05 comparado com jejum ** P<0.01 comparado com jejum # P< 0.05 comparado com café da manhã inglês

Influência da alimentação no AUC0-inf do Paracetamol 75 .h) -1 g.ml 50 m ( 0-inf AUC 25 Jejum Continental Inglês

Influência da alimentação no Cmax da Nifedipina (liberação imediata) 100 ** ) -1 75 g.ml m ( 50 max C 25 Jejum Continental Inglês ** P<0.01 comparado com jejum

Influência da alimentação no Tmax da Nifedipina (liberação imediata) 7.5 5.0 (h) max t 2.5 0.0 Jejum Continental Inglês

Influência da alimentação no AUC0-inf da Nifedipina (liberação imediata) 750 .h) -1 g.ml 500 m ( 0-inf AUC 250 Jejum Continental Inglês

Efeito do tipo de alimentação na absorção do posaconazol (suspensão 200mg) 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 Susp alim gorduroso Cp alim gorduroso Susp alim pouco gorduroso Concentração plasmática (mg/ml-1) Susp jejum 0 12 24 36 48 60 72 Tempo (h)

Tetracyclines The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to 81% when taken with iron supplements because of chelation. This interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens with a moderate resistance to tetracycline. Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.

ACE Inhibitors Food intake decreases the bioavailability of captopril by 42 to 56%. Food intake also decreases the bioavailability of perindopril by 35% which is associated with a clinically significant decrease in ACE inhibition. The bioavailability of cilazapril, enalapril and lisinopril is unaffected by food intake.

Mean plasma concentration-time profiles of irbesartan after administration of a 300-mg tablet to 16 healthy volunteers under fasted and fed conditions

The bioavailability of lovastatin increases by 50% when taken with a regular meal; this is reflected in an increased drug effect. In contrast, the ingestion of fibres or fruit as part of a lipid-lowering diet may strikingly reduce the absorption of lovastatin and increase the risk of treatment failure.[89]

The bioavailability of pravastatin is reduced by when taken with food; however, since its lipid-lowering efficacy is unchanged the interaction is not clinically important. For atorvastatin and fluvastatin, bioavailability and lipid-lowering efficacy are unaffected by food intake.

Excessive ingestion of grapefruit juice increases the bioavailability of lovastatin, atorvastatin and simvastatin by 1400, 200 and 1500%, respectively

The bioavailability of tetracycline is reduced by 46 to 57% when taken with food, by 50 to 65% when taken with dairy products and by up to 81% when taken with iron supplements because of chelation. This interaction may result in treatment failure in cases involving pathogens with a moderate resistance to tetracycline. Even the use of a small volume of milk in tea or coffee is sufficient to cause a 49% reduction in tetracycline bioavailability.

Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997

Permeabilidade Peso molecular Lipofilicidade Carga Espessura da membrana

Permeabilidade Peso molecular Lipofilicidade Carga Espessura da membrana

Henderson-Hasselbach para ácidos ( ) pH = pKa + log10 [Ionizada] [Não-ionizada]

Henderson-Hasselbach para bases ( ) pH = pKa + log10 [Não-ionizada] [Ionizada]

} Ácidos Bases pka Forte Fraco Fraco Forte Acetazolamida Fenobarbital Cafeína Dapsona Oxazepam Nitrazepam Diazepam Quinidina Clordiazepóxido Propoxifeno Reserpina Cimetidina Lidocaína Quinina Meperidina Procainamida Efedrina Anfetamina Tolazolina Mecamilamina Guanetidina 1 Acido cromoglícico Penicilinas Ácido Salicílico AAS Varfarina Tolbutamida Sulfadimetoxina Tiopental Fenitoína Teofilina Glutetimida Nitrazepan Oxazepan Cafeína 2 3 4 5 6 } Acetazolamida Fenobarbital 7 8 9 10 11 12 13 Fraco Forte 14

Absorção do ácido salicílico (pKa =3) 100 80 60 40 20 Estômago, pH3 Percentagem da droga que resta para ser absorvida Intestino, pH6 0 20 40 60 80 Minutos

pH in various biological media together with surface area at which the biological media is represented (Wilson, 1967; Newton and Kluza, 1978; Madara, 1991; Dressman et al ., 1993; Gray and Dressman, 1996; Kutchai, 1996; Charman et al., 1997, Dressman et al., 1998; Avdeef, 2001) Biological fluid pH Absorption area (m²) Salivary fluid 6.4 - Gastric juice 1-2.1 fasted 0.11 5.0 (0-0.1 h after eating) Pancreatic juice 7.9-8.4 Duodenal fluid 2.4-6.8 60 Jejunal fluid 5.8-6.2 (fasted) 4.5-5.5 (0-1 h after eating) Ileal fluid 6.5-8.0 Colonic fluid 5.0-8.0 0.25 Blood 7.40 (arterial) 7.39 (venous) Cerebrospinal 7.35 Urine 5.7 (male) 5.8 (female) Lachrymal fluid (tears) 7.4 Aqueous humour fluid 7.21 Book: Molecular Biopharmaceutics – Part 2 – Table 2.1.2 – pag. 13

Excreção Urinária de Metanfetamina Diurese Ácida (pH 4.9-5.3) 6 4 2 Quantidade de Metanfetamina Excretada Sem controle pH Diurese Alcalina (pH 7.8-8.2) 0 4 8 12 16 Horas Nature, 1965

Clearance Renal do Ácido Salicílico Clerance Renal (mL/min) 250 200 150 100 50 Clerance Renal (mL/min) 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 pH Urinário J. Pharmacol. Exp. Ther. 1946

Influência do pH no clearance renal da dietilcarbamziazina pH Urinário Clerance Renal (L/hr) Não controlado (6.3) 8.6 Diurese ácida <5.5 38.0 Diurese alcalina >7.5 1.0

Clearance do fenobarbital 12 Diurese alcalina 8 Clearance Renal do Fenobarbital (mL/min) Diurese normal 4 0 4 8 12 16 Fluxo Urinário (mL/min) Lancet, 1967

Administração de itraconazol (100 mg) em voluntários sadios Treatmento I (controle) água Treatmento II Coca-Cola 0.25 0.2 0.15 Concentração Plasmática (mg/L) 0.1 0.05 0 4 8 12 16 20 24 Tempo (h)

Dermatological Agents The bioavailability of the anti-acne agent isotretinoin is increased by 72 to 86% when administered with or shortly after a meal.[76] Because isotretinoin dosage is titrated according to drug effect and the appearance of adverse effects, the drug should be taken with a consistent relationship to meals. Food intake increases the bioavailability of the antipsoriatic agent acitretin by 91% and reduces the interpatient variability in bioavailability.[5] Accordingly, coadministration of acitretin with food may be preferred.

Bioavailability Parameter3 Plasma AUC (mg h/L) Cmax (ng/mL) Oral Bioavailability Parameters for Halofantrine HCl After Administration to Either Fasted or Fed Healthy Human Subjects and Fasted or Fed Beagle Dogs Bioavailability Parameter3 Plasma AUC (mg h/L) Cmax (ng/mL) Human Subjects Fasted Fed 3.9 ± 2.6 11.3 ± 3.5 184 ± 115 1218 ± 464 Beagles Subjects Fasted Fed 4.2 ± 2.7 51.5 ± 9.4 275 ± 156 5540 ± 2107 Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997

Examples of incread Postprandial Oral Bioavailability and Likely Basis for the Increased Absorption Compound Griseofulvin Danazol Α-Tocopheryl nicotinate Halofantrine Atovaquone Retinoic acid derivates Increase in Bioavailability 3-5-fold (humans) 4-fold (humans) 5-fold (dogs) 28-fold (humans) 10-fold (dogs) 3-fold (humans) 2-5-fold (humans) Basis for Food Effect ↑ solubilization → portal blood transport ↑ solubilization → portal blood and lymph transport possible lymph transport Likely ↑ solubilization → portal blood transport Physicochemical and Physiological Mechanisms for the Effects of Food on Drug Absorption: The Role of Lipids and pH Journal of Pharmaceutical Sciences / American Pharmaceutical Association Vol. 86, No. 3, March 1997

Efeito da alimentação na absorção de nifedipina administrada por duas formulações de liberação prolongada ADALAT® OROS fasted 100 75 50 25 ADALAT® OROS fed CORAL® fasted CORAL® fed Concentração plasmática (μg/L) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Tempo (h)

Since dissolution rate is a function of surface area, a nano-formulation will have better bioavailability than a micronized formulation of the same drug where bioavailability is dissolution rate limited

Efeito do tipo de alimentação na absorção do posaconazol (suspensão 200mg) 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 Susp alim gorduroso Cp alim gorduroso Susp alim pouco gorduroso Concentração plasmática (mg/ml-1) Susp jejum 0 12 24 36 48 60 72 Tempo (h)

Absorção da Ranitidina depende do local de administração 500 400 300 200 100 Estômago Jejuno Ceco Concentração Plasmática Ranitidina (mg/L) 0 4 8 12 Horas

Biodisponilidade de micofenolato mofetil em voluntários sadios

Ciclo êntero-hepático D M Fígado Veia porta D M Bile D M Intestino Eliminação da droga ou de seu metabólito

Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em voluntários sadios 700 600 500 400 300 200 100 Cp 50mg x 4 Concentração plasmática (mg/ml) Cp 200mg 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tempo (h)

Liberação imediata vs liberação controlada de tramadol em voluntários sadios 300 250 200 150 100 50 Cp 200mg 24h Concentrãção plasmática (mg/ml) Cp 50mg 6/6h 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tempo (h)

Pegylation The process of covalent attachment of poly (ethylene glycol) polymer chains to another molecule, normally a drug or therapeutic protein.

Pegylation It is routinely achieved by incubation of a reactive derivative of PEG with the target macromolecule.

The covalent attachment of PEG to a drug or therapeutic protein - "mask" the agent from the host's immune system (reduced immunogenicity and antigenicity) - increase the hydrodynamic size (size in solution) of the agent which prolongs its circulatory time by reducing renal clearance. - Increase water solubility to hydrophobic drugs and proteins.

Improved drug solubility Reduced dosage frequency, without diminished efficacy with potentially reduced toxicity Extended circulating life Increased drug stability Enhanced protection from proteolytic degradation

PEGASYS: PEGylated alpha-interferons for use in the treatment of hepatitis C • PEG-Intron: PEGylated alpha -interferons for chronic hepatis C • Oncaspar: PEGylated L-asparaginase for the treatment of acute lymphoblastic leukemia in patients who are hypersensitive to the native unmodified form of L-asparaginase • Neulasta: PEGylated recombinant methionyl human granulocyte colony stimulating factor for severe cancer chemotherapy induced neutropenia • Doxil: PEGylated liposome containing doxorubicin for the treatment of Cancer

Water solubility High mobility in solution Lack of toxicity and immunogenicity Ready clearance from the body Altered distribution in the body

Applicable to any dosage form 1 • Improvement in bioavailability of up to 600% 2. • 4 time reduction in dosage volume 3. • 10 fold maximum tolerated dose achieved in cancer drug 4. • Eliminates fed-fasting effect 5. • Fast, Elegant, Simple solution for poorly water soluble compounds

Via Oral – Vantagens Conveniente Aceita socialmente

Via Oral – Desvantagens Passagem pelo estômago Passagem pelo trato intestinal Passagem pelo fígado Efeito de alimentação Drogas não absorvidas pelo intestino Drogas metabolizadas por bactérias intestinais

Via Sublingual – Vantagens Evita efeito primeira passagem Absorção rápida

Via Sublingual – Desvantagens Inconveniente se o uso fôr crônico Irritação da mucosa Salivação excessiva pode fazer o paciente engulir

Via Subcutânea – Vantagens Pode ser auto-administrado Absorção mais lenta

Via Subcutânea – Desvantagens Absorção prejudicada em falência circulatória periférica Uso crônico pode causar lipodistrofia – absorção irregular

Via intra-muscular – Vantagens Confiável Apropriada para drogas irritantes Apropriada para formulações de depósito Absorção mais rápida que a subcutânea

Via intra-muscular – Desvantagens Não apropriada para auto-administração Dolorosa Atenção para com o veículo

Via endovenosa – Vantagens Absorção imediata Cálculo preciso da concentração atingida Permite modificação rápida da dose Interrupção imediata no caso de evento adverso

Via endovenosa – Desvantagens Absorção imediata – níveis altos rapidamente Algumas drogas agem no espaco braço-língua - 15 segundos Trombose local com drogas irritantes Infecções

Via Pulmonar Área grande e altamente vascularizada (Alvéolos/Vias aéreas – 80-100 m2) Alta permeabilidade do alvéolo a produtos biológicos Absorção rápida, cinética de primeira ordem

Benefícios da Administração por Via Aérea Deposição direta Ação rápida, discreto efeito primeira passagem Dose bastante reduzida Possibilidade de se administrar medicamentos pouco solúveis Via não invasiva Rápida absorção com distribuição rápida para coração e pulmão

Tipos de Medicamentos administrados por via pulmonar Asma, infecção pulmonar Antibióticos: alta concentração pulmonar Vacinação Peptídeos: insulina, proteínas, DNA.

Via Retal – Vantagens Evita efeito primeira passagem Pacientes com náuseas, vômitos Pacientes com dificuldade de engolir Pacientes sedados Pacientes pediátricos

Via Retal – Desvantagens Sociais Inflamação da mucosa devido a uso prolongado Absorção irregular

Lipid-soluble, inhaled corticisteroids Beclomethasone Fluticasone Triamcinolone Spacer Metered-dose inhaler Large aerosol particles are deposited in chamber rather patient’s mouth Inhaled portion consists of small particles which travel to small airways Corticosteroids: Clinical Uses Netter’s Illustrated Pharmacology – fig 7-19