Controle glicêmico intensivo: benefícios e dúvidas atuais Endocardite Infecciosa Controle glicêmico intensivo: benefícios e dúvidas atuais Residência de Clínica Médica Residente: Alvaro H. I. Garces

Endocardite Infecciosa INTRODUÇÃO Grau de hiperglicemia X complicações ligadas ao DM Redução da HbA1C – redução das complicações relacionadas ao DM, especialmente as microvasculares Nível ideal de HbA1C 2008: evidências contraditórias Diversos estudos: UKPDS, DCCT-EDIC, ACCORD, ADVANCE e VADT

Endocardite Infecciosa DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) - 1º grande estudo – DM1 2 grupos: - Tratamento intensivo: alvo da GJ – 70-120 mg/dl - Tratamento convencional – evitar hipo e hiperglicemias - Após 6.5 anos, HbA1c: 7.4% x 9.1% Conclusões do tratamento intensivo: Redução do risco de desenvolver: Retinopatia em 76% Nefropatia diabética em 39% - Neuropatia em 60%

Endocardite Infecciosa DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) Conclusão: - Tratamento intensivo no DM1 retardava/lentificava a progressão de complicações microvasculares - Não houve redução estatisticamente significativa no que diz respeito às complicações macrovasculares

Endocardite Infecciosa EDIC - Ao final do estudo – HbA1c semelhante entre os 2 grupos - Complicações macrovasculares reduzidas em 42% - grupo intensivo/intensivo - Redução de 57% - IAM, AVE e mortalidade cardiovascular. - Introdução do Conceito “Memória glicêmica”

Endocardite Infecciosa UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) OBJETIVOS: Comparar os efeitos do tratamento intensivo x convencional nos DM2 em relação às complicações micro e macrovasculares em recém-diagnosticados. - HbA1c: 7% x 7.9% (P<0,0001) grupo tratamento intensivo - redução em: 12% nos eventos ligados ao DM - 25% nas complicações microvasculares Complicações macrovasculares não foram reduzidas de maneira significativa Redução de 1% da HbA1c leva a redução em: - 37% - complicações microvasculares - 14% - IAM - 12% - AVE

Endocardite Infecciosa UKPDS – extensão Após UKPDS – avaliação anual dos pacientes Em 5 anos, independente do tratamento seguido: - Redução na mortalidade de 11% - Diminuição de 14% nos IAM - “Memória” do bom controle glicêmico inicial

Endocardite Infecciosa Em resumo: - Eficácia do tratamento intensivo no que diz respeito às complicações microvasculares nos DM1 e DM2; - Efeito benéfico a longo prazo do tratamento intensivo em relação à ocorrência de complicações micro e macrovasculares; - Presença de memória glicêmica.

Endocardite Infecciosa ACCORD (The Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes study) - Proposta inicial: Determinar se HbA1c <6% levaria a uma diminuição dos eventos cardiovasculares, comparando-se com a manutenção da HbA1c entre 7-7.9%. - Pacientes com alto risco cardiovascular - Idade média de 62.2 anos - Tempo de doença DM2: 10 anos – HbA1c: 8,1% - Diferença entre os dois grupos era apenas a HbA1c alvo

Endocardite Infecciosa ACCORD (The Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes study) - Interrompido 17 meses antes do previsto por: - Aumento da mortalidade no grupo de tratamento intensivo (RR1,22 – 1,01-1,46;P=0,04) - 22% - Mortalidade cardiovascular contabilizou mais de 50% da mortalidade geral - Mortalidade cardiovascular foi de 2,6% no grupo intensivo comparado a 1,8% no grupo convencional (p=0,02) - Metade dos casos de mortalidade cardiovascular eram devidos a eventos cardiovasculares não explicados ou possivelmente relacionados.

Endocardite Infecciosa ACCORD (The Action to Control Cardiovascular risk in Diabetes study) - HbA1c: 6,4% x 7.5% Taxa de mortalidade inferior aos outros estudos: pacientes foram adequadamente tratados no que diz respeito aos outros fatores de risco. - Diminuição de 24% de IAM não fatal no grupo tratamento intensivo (p=0,004) - IAM, AVE e mortalidade cardiovascular - sem mostrou diferença entre os dois grupos - Aumento de hipoglicemias

Endocardite Infecciosa Dúvidas.... - UKPDS e DCCT Benefícios em relação às complicações microvasculares ACCORD Evidência de aumento de mortalidade em pacientes sob tratamento intensivo

Endocardite Infecciosa DCCT/EDIC e seguimento UKPDS EDIC: - Persistência benéfica a longo-prazo dos efeitos do tratamento intensivo - Incidência de eventos cardiovasculares menor no grupo inicialmente tratado de maneira intensiva, mesmo após controle glicêmico idêntico

Endocardite Infecciosa DCCT/EDIC e seguimento UKPDS Extensão do UKPDS: - Eventos ligados ao DM foram reduzidos em 9%, complicações microvasculares em 24% e mortalidade em 13% no grupo inicialmente tratado de maneira intensiva. - Complicações macrovasculares e IAM também foram significativamente reduzidas em 15% (insulina-sulfoniluréia) e 33% (metformina) VALOR A LONGO PRAZO DO CONTROLE GLICÊMICO PRECOCE E ESTRITO NO CONTROLE DO DM2

Endocardite Infecciosa VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial) - Seguimento de 1791 soldados americanos veteranos com DM2 mal controlado: - 60 anos; 11,5 anos de doença; HbA1c=9,5% - Objetivo: avaliar o efeito do tratamento intensivo (HbA1c<7%) nos DM2 com alto risco cardiovascular, inadequadamente controlados - Controle lipídico e pressórico otimizados - HbA1c: 6.9% x 8.4% Desfecho cardiovascular foi menor no grupo tratamento intensivo, mas essa diferença entre os grupos não foi significativa estatisticamente

Endocardite Infecciosa VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial) - Eventos cardiovasculares reduzidos em 2-3 vezes do esperado. - Sem diferenças em relação à mortalidade. - Sem efeito significativo nas complicações microvasculares (tendência a redução na progressão da retinopatia e nefropatia). - Da mesma forma que no estudo ACCORD, episódios de hipoglicemia eram mais frequentes no grupo de tratamento intensivo. - Hipoglicemia aumentou o risco de eventos cardiovasculares (p=0,02) e mortalidade cardiovascular (p=0,008).

Endocardite Infecciosa VADT (The Veterans Affairs Diabetes Trial)

Endocardite Infecciosa ADVANCE (The Action in Diabetes and vascular disease, Perindopril and Indapamide Controlled Evaluation) Objetivos: controle pressórico e controle glicêmico “Braço” glicêmico: - 11240 pacientes DM2 com alto risco cardiovascular randomizados em 2 grupos: 1º - alvo HbA1c<6.5%, recebendo glicazida de liberação modificada 2º - tratamento habitual - Idade média: 66 anos, com 8 anos de doença, em média. - HbA1c: 6.5% x 7.3% - Redução de eventos micro e macrovasculares em 10% no grupo tratamento intensivo. - Não houve redução significativa no que diz respeito às complicações macrovasculares (morte de causa cardiovascular, doença coronariana ou cerebrovascular).

Endocardite Infecciosa ADVANCE (The Action in Diabetes and vascular disease, Perindopril and Indapamide Controlled Evaluation) - O efeito benéfico notado inicialmente foi secundário à redução das complicações microvasculares, especialmente à diminuição da incidência de nefropatia. - Diferentemente do ACCORD – mortalidade em geral não aumentou no grupo tratamento intensivo

Endocardite Infecciosa Por que foi constatado aumento de mortalidade no ACCORD? A queda da HBA1C foi muito rápida no grupo tratamento intensivo ACCORD: - 1,4% em 4 meses, comparado a 0,6% no grupo tratamento convencional; Episódio severos de hipoglicemia foram muito frequentes no grupo tratamento intensivo; Ganho de peso foi 3.5 kg no grupo tratamento intensivo comparado a 0.4 kg no grupo tratamento convencional

Endocardite Infecciosa Por que foi constatado aumento de mortalidade no ACCORD? Porcentagem de pacientes do grupo tratamento intensivo recebendo IECA era menor, comparado ao grupo tratamento convencional. 92% dos pacientes fizeram uso de glitazonas e 77% uso de insulina. Não há evidências para responsabilizar qualquer tipo de tratamento no excesso de mortalidade, mas é, pelo menos possível, que associações de drogas, doses máximas utilizadas e mudanças frequentes no tratamento tenham efeito deletério.

Endocardite Infecciosa Pelas conclusões dos estudos: Tratamento intensivo do DM reduz significativamente as complicações microvasculares em curto prazo (UKPDS, ADVANCE), mas ainda permanece incerto no que diz respeito às complicações macrovasculares (ADVANCE, ACCORD, VADT) e pode até aumentar a mortalidade de causas gerais sob certas circunstâncias.

Endocardite Infecciosa O que se pode aprender dos estudos até então realizados: Memória glicêmica: EDIC e seguimento do UKPDS: a incidência de eventos ligados ao DM provou ser menor no grupo tratado de maneira intensiva desde o início. - A incidência de complicações micro e macrovasculares é fortemente ligada ao passado glicêmico. - O "tempo perdido” não pode ser recuperado - o DM deve ser tratado desde o início.

Endocardite Infecciosa 2. Ausência de “memória pressórica”: - HAS é um fator de risco frequentemente associado com DM - Controle estrito da PA reduziu em 24% os eventos relacionados ao DM, 32% a mortalidade, 44% AVE e 37% das complicações microvasculares (UKPDS) - UKPDS extensão: após um ano, PA era semelhante nos 2 grupos – eventos ligados ao DM eram idênticos em ambas populações. O grupo em que PA havia sido tratada de maneira mais rigorosa desde o início, perdeu os benefícios iniciais.

Endocardite Infecciosa 3. Controle precoce e intensivo UKPDS foi o único estudo que mostrou benefícios a longo prazo do controle glicêmico estrito em relação às complicações macro e microvasculares * Pacientes relativamente jovens, diagnóstico recente, com tratamento intensivo precoce – diferente do ACCORD e ADVANCE. O VADT confirmou a importância da duração do DM.

Endocardite Infecciosa 4. Tratamento intensivo e tempo para atingir alvos: - É preferível redução progressiva à abrupta da HbA1c. (ADVANCE – redução de 0,5% em 6 meses) ACCORD: excesso de mortalidade no grupo tratado intensivamente – redução da HbA1c de 1,4% em 4 meses * Em DM1 – redução rápida da HbA1c associa-se a piora da retinopatia. Fenômeno semelhante pode existir na microcirculação cardíaca.

Endocardite Infecciosa 5. Evitar episódios de hipoglicemia: - Em todos os estudos, a frequencia de hipoglicemia é maior no grupo de tratamento intensivo (maior número no ACCORD) - VADT mostrou que hipoglicemia pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares (p=0,002) e mortalidade cardiovascular (p<0,008).

Endocardite Infecciosa 6. Controle de outros fatores de risco: - Redução da PA reduziu eventos micro e macrovasculares – UKPDS e ADVANCE - ADVANCE: subgrupo tratamento intensivo PA e glicemia teve redução da mortalidade geral em 1/5, mortalidade cardiovascular em ¼, e nefropatia em 1/3. Efeitos aditivos e sem interação entre eles

Endocardite Infecciosa STENO 2 - Duração de 7.8 anos - Paciente idade média 55 anos: - Grupo tratamento intensivo para: PA<140x85mmHg, controle glicêmico (HbA1c<6.5), CT<190, TG<150, abandono do tabagismo. - Grupo tratamento convencional: PA<160x95mmHb, HbA1c<7.5%, CT<250, TG<195. - Redução de: - 53% nas complicações macrovasculares - 58% de retinopatia - 61% de nefropatia - 57% na mortalidade cardiovascular **HbA1c = 7,9%

Endocardite Infecciosa 7. HbA1c alvo: - ACCORD – não pode ser menor que 6% - Recomendações internacionais: <7% - A duração do DM é um parâmetro a ser levado em conta. UKPDS – tratamento intensivo desde o diagnóstico reduz complicações micro e macro. ADVANCE – tratamento intensivo se tempo de DM>10 anos reduz complicações micro, sem efeito nas macro. HbA1c alvo deve ser discutida caso a caso – depende da história do DM, complicações e fatores de risco cardiovasculares

Endocardite Infecciosa CONCLUSÃO: - HbA1c alvo deve levar em consideração a idade do paciente, tempo de duração da doença, fatores de risco associados e o controle prévio da doença. - Memória glicêmica favorece a instituição precoce do tratamento intensivo. - Deve-se evitar episódios de hipoglicemia e rápida normalização do controle glicêmico. - Quando o paciente atinge o estágio de complicações macro e microvasculares, deve ser reforçado o tratamento intensivo dos outros fatores de risco cardiovasculares, enquanto o alvo glicêmico deve ser individualizado, considerando risco x beneficio.

Endocardite Infecciosa Referência bibliográfica: Cugnet-Anceau C, Bauduceau B. Glycaemic control and cardiovascular morbi-mortality: The contribution of the 2008 studies. Ann Endocrinol (Paris) (2009), doi:10.1016/j.ando.2008.12.008