Displasia Bronco pulmonar (DBP) O que há de novo? Paulo R Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com

Nova Displasia Broncopulmonar O uso de: Esteróide pré-natal Surfactante Pulmonar Ventilação Mecânica Gentil Tornou a DBP rara em RN > 1200 e/ou IG > 30 sem RN < 1000 g: dependência de O2 com IGpc de 36 sem: 30% A nova DBP – diminuição da Alveolização Não mais apresentam: Metaplasia escamosa das vias aéreas Fibrose peribrônquica Severa fibrose septal alveolar Mudança vascular hipertensiva Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2001) (2002)

Nova Displasia Broncopulmonar Anatomia dos pulmões da nova DBP Diminuição da septação alveolar Diminuição do desenvolvimento vascular Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2001) (2002)

DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO PESO. Alan Jobe (EUA).           

Nova Displasia Broncopulmonar O que mudou: Muitos RN não desenvolveram DMH e no entanto – desenvolvem DBP Por quê? Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós – surfactante DBP do desenvolvimento ou atípica: 15% [(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)] A infecção neonatal é uma parte da explicação Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Yoon (1997): níveis de citocina pró-inflamatória no liq.amniótico de RN DBP Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de pré-termos A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal A exposição crônica à inflamação supressão da resposta inflamatória fetal não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a suprimir a resposta inflamatória Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores causadores: Corioamnionite Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatórias A corioamnionite:  o risco de DBP (se o RN não for ventilado) A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo) V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória BP (OR: 3,2) Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica Lesão Cerebral o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se inflamação pré-natal Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: Corioamnionite (isolada protege o pulmão) Ventilação mecânica > 7 dias (amplifica a injúria pulmonar) Sepses Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pós-natal (ventilação mecânica e ou sepses: efeito aditivo) REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM NASCIDO Alan Jobe            DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS Paulo R. Margotto            Van Marte (2002) Jobe (2002).

Nova Displasia Broncopulmonar Fatores de Risco: Banks (2002) Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos 3,3 x DBP -Supressão Adrenal - IL 1 beta e 8 Desnutrição Aschner (2005) Don Massavo (2004) Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área da superfície alveolar Mataloun (2006) Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0,001) Falha do crescimento no RNPT extremo: 89 (36 ª sem) 18 º - 22 mês: 40% < P10 para peso/comp e PC

Nova Displasia Broncopulmonar É possivel prever ? Influência da genética -Por ser uma doença multifatorial é difícil prever o risco de desenvolver a doença - Kazzi el al (2004): estudou os alelos da citocina TNFα A presença do alelo adenina no locus 238 do TNF α resistência a DBP RN com severa DBP – grande presença de guanina - guanina Influência genética na determinação das doenças respiratórias Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Definição de DBP: DBP leve: Recebendo O2 > 28 dias, mas em ar ambiente com Igpc (idade Gest. Pós-concepção) de 36 sem DBP moderada: < 30% de O2 na IGpc de 36 sem ou alta DBP grave: > 30% de O2 e algo mais (CPAP ou VM) na IGpc de 36 sem Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Jobe (2004) Walsh (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar Diagnóstico clínico: O2 com 36 semanas de IGpc Definição Fisiológica de DBP: IGpc de 36 sem Criança recebendo ≤ 30% de O2 e pSaO2 > 96% São gradualmente desmamadas pO2 ambiente Teste de Tolerância ao O2 Não tem DBP se O2 ambiente e PSaO2 > 90% (teste de tolerância ao oxigênio) Displasia broncopulmonar: novo conceito Autor(es): Alan H Jobe.Realizado por Paulo R. Margotto      

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção / Tratamento Esteróide pré-natal: 1 curso (2 doses de betametasona 24/24h) ↓ DMH; melhora a resposta ao surfactante; ↓ V. M CPAP precoce: maneira mais segura de se fazer a transição pulmonar RN de 500 – 750 g com CPAP precoce – 26 % não necessitam de VM Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção / Tratamento Ventilação Mecânica: Baixo volume corrente Retirar o mais precoce Tolerar PaCO2 entre 50 – 55 mmHg Tolerar menor PaSO2 (Saturação de O2 de 85 – 92%) Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Prevenção / Tratamento Se inflamação pré- natal (corioamnionite): ventilação mecânica por menor tempo possível Ventilação em carneiro com 2 h – 8 a 10 vezes a produção de citocinas pró-inflamatórias, com PEEP de + 4 cm H2O Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Nutrição: A não alimentação em animais – inibe a septação alveolar Iniciar aminoácidos precoce: 1,5 – 2 g/Kg/dia TIG: 6 mg/Kg/min Iniciar precocemente a dieta enteral LH fortificado: 3,5 – 4 g/Kg de proteínas Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento: Redução de fluido pulmonar T. Hídrica: 70 ml/Kg Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1os 7 dias) ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 sem Redução de 7% da DBP em relação aos controles Fechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno Cafeína (aminofilina)* Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas * Importante: na integridade do epitélio brônquico e alveolar * Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto            Tyson (1999) Bancalari (2001)

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento/Prevenção: Fatores Protetores: Thomson: CPAP precoce + surfactante profilático ↓ a necessidade de VM (sem diferença da dependência de O2 com 28 dias na 36ª IGpc Narendram e cl (2003): CPAP precoce na sala de parto (RN < 1000g) ↓ entubação na sala de parto (59,8% x 31,6%) ↓ dias de VM (28 x 13 dias) ↓ o uso de esteróide pós-natal (42,4 x 13,9%) Dependência de O2 na 36 ª sem não se modificou Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Tratamento/Prevenção: Fatores Protetores: Klerk e KlerK: RN 1000 – 1499 g CPAP precoce (como Wung) ↓ RN ventilados (65 x 14%) ↓ dias de ventilação (6 dias x 2 dias) Sem dependência de O2 aos 28 dias: 11% x 0% ↓ vasopressor, ↓ ECN, ↓ tempo para dieta plena A VM leva a injúria pulmonar inevitavelmente Ao ventilar: usar o menor tempo possível e o mais gentil possível: Tinsp < 04 seg ↓ PIM PEEP 6 cm H2O ↓ VC (4 – 5 ml/Kg) paCO2: 50 – 55 mmHg Ventilação sincronizada Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nítrico Inalatório) Kinsella e al (2006): 16 centros; 793 RN entre 500 – 1250 g, IG média de 34 em Idade < 48 h NOi (5ppm) por 21 dias ou até a extubação Resultados: sem diferenças significativas para DBP RR = 0,95 (IC 95%: 0,87 – 1,03) No entanto: RN entre 1000 – 1250 g: ↓ significativa (50%) Incidência de DBP (29,8% x 59,6% - p< 0,001) Morte ou DBP (38,3 x 64, 1 % - p < 0,004) Grupo de menor risco Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Ballard R et al (2006): 21 centros; 582 RN entre 500 – 1250 g, IG média de 26 em Idade: 16 dias (7 – 21 dias) NOi: 20 ppm com diminuição subseqüente (24 dias) Resultados: Sobrevivência sem DBP na IGpc 36 sem: 43,9 x 36,8 (tratado) p : 0,042 RR: 1,23 (1,01 – 1,52) – para o beneficio Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Ann R Stark (2006) Não parece melhorar a sobrevida ou DBP Não está recomendado o seu uso Dose? Duração? Época de Início ? Follow-up ? (loções do passado) Droga cara: 3000 dl/dia (12.000/mês) Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia broncopulmonar e lesão cerebral Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) Van Meurs et al (junho de 2007) - Estudo controlado, randomizado (29 RN >1500g <34 semanas) que requereram ventilação mecânica com diferentes diagnósticos - IO: 25 /Idade da introdução do NOi: 25 horas (início com 5ppm, chegando ao máximo de 10ppm por no máximo 14 dias) -Resultados: Sem diferenças na incidência de DBP e ou morte Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br J Perinatol 2007;27:347-352

Nova Displasia Broncopulmonar Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) Sugere: abandonar (NNT=11) Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04) - Hiperglicemia, perfuração intestinal - sem redução da DBP com IGpC de 36 sem Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar Paulo R Margotto           

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP Yeh e cl (2004): aos 8 anos de idade (inicio 1ª 12 h ; 28 dias) - da DBP no grupo da Dexametasona {21% X 35% (p=0,08)} - Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0,04) { do volume substância cinzenta: explica o deficiente prognóstico cognitivo (Hack,1991)} Criança com menor PC – maior desabilidade Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Os estudos diferem , principalmente na dosagem e no tempo de uso Estudos iniciais: Altas doses, longo tempo 42 dias Quais RN devem receber esteróide? RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador, lesão pulmonar progressiva Objetivo extubar: dentro de 3 dias Se não ocorrer extubação, suspender Margotto PR Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dose preconizada por Alan Jobe Dexametasona: 0,1 mg/Kg/dia por 3 dias Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu! 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias Tem estudos de follow-up com estas doses? Experimentos animais: - apoptose neuronal - redução da divisão celular - redução da diferenciação das cel. neuronais - redução da mielinização Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agora autor(es): Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000g: 30 RN não receberam esteróide 11 RN receberam dexametasona > 28 dias Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias) Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9) Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 dias Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) Parikh Na et al (2007): Resultados: ↓ volume tecidual cerebral: 10,2% ↓ volume tecidual cortical: 8,7% ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%) ↓ cerebelo: 20,6% (Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP) Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de Esteróide pós-Natal Where are we now? (Waterberg KL, 2007) Os efeitos da corticoterapia podem ser: Consequência da droga Dose Época de iniciar Duração da terapia Quem? Quando ? Quanto ? Até quando? Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasona Após 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos) (29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessário em definitivo ensaio com poder suficiente (814 RN) Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura Uso cuidadoso de O2 Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4) Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível, principalmente em RN com história de corioamnionite Ao usar VM: Quais os objetivos Uso precoce de CPAP Nasal Uso de esteróide de 42,4 x 13,9 Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência Margotto, PR (ESCS)/DF www.paulomargotto.com.br Kaempf e cl, 2003 Aly, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar Obrigado ! Os bebês agracedem a sua atenção ! www.paulomargotto.com.br