Erika Ferraz de Gouvea Professora Assistente de Infectologia Candidemia Erika Ferraz de Gouvea Professora Assistente de Infectologia

Candida sp Fungo dimórfico Bladosporo Hifas septadas Cresce bem em frascos de hemocultura e placas de agar Coram-se pelo Gram - positivas

Espécies Mais de 150 identificadas Diferenciação rápida pela observação de tubo germinativo – menor acurácia – ou por provas bioquímicas API Yeast 20C strip- kit comercial que pode identificar a espécie em 2 a 5 dias Testes rápidos estão em estudo

Candida sp C. albicans, C. não albicans- C. krusei, C. glabrata C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. inconspicua C. dubliniensis - espécie nova, semelhante a C. albicans

Patogenia Coloniza pele, mucosa do TGI, genital e respiratório Infecção de origem endógena Evidência de transmissão pessoa-a-pessoa Candidose oral em RN Candidose peniana em homens Surtos intra-hospitalares

Diminuição da imunidade Natural DM- candidose mucocutânea Iatrogênica- maioria dos casos de doenças disseminadas Antibioticoterapia de largo espectro CVC Nutrição parenteral HD em pacientes em UTI Imunossupressão Neutropenia

Patogenia Infecções superficiais Infecções sistêmicas Mucosa- oral, esofágica, genital Pele – áreas de atrito, úmidas paroníquia Infecções sistêmicas

Prognóstico Mortalidade atribuída 15%–25% para adultos 10%–15% para neonatos

Diagnóstico Pesquisa de antígenos e anticorpos Hemoculturas Manana Anti-manana BetaDglucano – S =80 a 90% Hemoculturas

Duração da Terapia FO na primeira semana de candidemia Tratar por duas semanas após erradicação da candidemia ou melhora clínica Retirar cateter vascular

Profilaxia Pacientes que recebem profilaxia com azólicos não devem ser tratados com azólicos em caso de fungemia

Quem deve receber profilaxia? Transplante Hematopoiético- enquanto durar a neutropenia fluconazol (400 mg [6 mg/kg] /d posaconazole (200 mg 3x/d) micafungin (50 mg /d) is recommended Transplante de Órgãos Sólidos Por 14 dias no pós operatório para receptores de fígado, pâncreas e intestino Fluconazole (200–400mg [3–6 mg/kg]/d ou L-AmB (1–2 mg/kg/d) Neutropênicos fluconazol (400 mg [6 mg/kg} d ou posaconazol (200mg 3 x/d), ou caspofungina (50 mg/d durante a terapia de indução e duração da neutropenia Itraconazol VO (200 mg 2x/d pode ser alternativa Pacientes em UTI Pacientes de alto risco em unidades com grande incidencia de candidíase invasiva fluconazole (400 mg [6mg/kg] /d)

Arsenal terapêutico Poliênicos Equinocandinas Azólicos Fluocitosina Anfotericina B desoxicolato L-AmB AmB complexo lipídico [ABLC] AmB dispersão coloidal[ABCD] Equinocandinas Caspofungina Anidulafungina Micafungina Azólicos Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazole Fluocitosina

Anfotericinas Formulações lipídicas – menor nefrotoxicidade e maior custo Espectro semelhante ITU – pior ação das formulações lipídicas por ter menor concentração urinária SNC – melhor penetração das formulações lipídicas Nefrotoxicidade – aumento de mortalidade em 6,6 vezes Droga de escolha em gestantes

Fluconazol Boa ação sobre Candida spp. Boa concentração plasmática por VO (90% ) Boa concentração no SNC e humor vítreo (50% da sérica) Concentração urinária 10 a 20 x> sérica Em neonatos e lactentes meia vida maior e concentração sérica menor, então usar 12mg/kg/d

Itraconazol Absorção da solução (estômago vazio) 30%> cápsula (estômago cheio) Bloq H2 e inibidor de bomba de protons < absorção Suco de cranberry e bebidas carbonadas > absorção Dose 200 mg 3x/d por 3 dias, após 200 mg 1a 2x/d Usar dose dobrada em crianças Monitorização do nível sérico após 2 semanas de uso, colher a qualquer hora, pela variabilidade da absorção entre as pessoas

Voriconazol Absorção oral >90% (melhor com estômago vazio) Boa penetração humor vítreo VO Dose 400 mg 2x/d, após 200mg 2x/d EV 2 doses 6 mg/kg a cada 12 horas, após 3–4 mg/kg 12/12h. Cyclodextrina – acúmulo em insuf renal com ClCr <50 mL/min Correção de dose em insf. Hepática 7mg/kg/d em crianças Contraindicada em gestantes Dosar nível sérico em uso prolongado (toxicidade em níveis altos)

Posaconazol Atividade contra Candida semelhante ao voriconazol Recomendada para candidíase orofaríngea somente Suspensão oral boa biodisponibilidade, principalmente com alimentos gordurosos Cápsula melhor absorvida em meio ácido Dose 400-mg 2x/d ou 200mg 4x/d

Equinocandinas Formulação parenteral Menor ação sobre Candida parapsilosis em alguns estudos Caspofungina – corrigir dose em IR

Flucitosina Formulação oral, boa biodisponibilidade Usada em combinação com Anf B em meningite ou endocardite Droga isolada em ITU Não usar em neonatos- metabolização lenta

Não Neutropênico Drogas de Escolha Fluconazol pacientes sem gravidade dose de ataque de 800 mg [12 mg/kg], depois 400 mg (6 mg/kg/d) Echinocandina caspofungin: dose de ataque 70 mg, após 50 mg/d micafungin: 100 mg/d anidulafungin: dose de ataque 200 mg, após 100 mg/d

Alternativa Anfotericina B deoxycholate – dose de 0.5–1.0 mg/kg/d LFAmB dose de 3–5 mg/kg/d

Não iniciar terapia com fluconazol em: pacientes mais graves Pacientes que fizeram uso recente de azóis Risco de infecção por Candida glabrata Candidemia + endocardite (Anf B ou equinocandina) ou +infecção do SNC (Anf B)

Neutropênico Equinocandina – de escolha Anfotericina Fluconazol- pacientes estáveis, sem uso recente de azólico Voriconazol- quando se deseja cobrir outros fungos Tratar por 2 semanas após erradicação da candidemia ou melhora clínica e resolução da neutropenia

Voriconazol- oferece pouca vantagem em relação ao fluconazol 400 mg (6 mg/kg) twice daily for 2 doses and then 200 mg (3mg/kg) twice daily

Terapia Empírica em não neutropênico Considerar em: Pacientes com febre sem outras causas e com fatores de risco Cirurgia GI, NPT, CVC, UTI, uso de antibióticos de largo espectro marcadores sorológicos ou cultura positiva de sítios não estéreis (sem vantagem em culturar sítios não estéreis de rotina)

Terapia Empírica em Não neutropênico Equinicandinas ou Anf B Instabilidade hemodinâmica Uso de azol prévio Colonização com Candida resistente a azol Fluconazol - alternativa

Tratamento empírico em Neutropênicos LFAmB (3–5 mg/kg daily) Caspofungin (dose de ataque70 mg, após 50 mg/d) ou voriconazol (6 mg/kg 2x/d, após 3 mg/kg 2x/d Alternativas Fluconazole (800 mg [12 mg/kg], após 400mg [6 mg/kg] /d) itraconazole (200 mg [3mg/kg] 2x/d AmB-d Pozaconazol não foi estudado o sufuiciente

Endocardite Fatores de risco 41% dos casos – Candida nao albicans Cirurgia cardíaca – 50% (complicações no pós –op aumentam o risco) 2 meses até 8 anos após Doença valvar prévia Uso de heroína- C. parapsilosis QT Uso de cateter vascular de longa permanência Endocardite bacteriana pré-existente 41% dos casos – Candida nao albicans Êmbolos para grandes vasos Hemocultura positiva

Outras manifestações cardíacas Miocardite aparece em grande parte dos pacientes com candidemia (8 a 90%) – microabscessos Pericardite- pós operatório cardíaco e grandes queimados

SNC Pode causar microabscessos por disseminaçao hematogênica e meningite [pleocitose com MN, hipoglicorraquia, ptn elevada,manana positivo, presença no Gram (40%)] Inoculação direta após trauma ou procedimentos Aids – fator de risco C. albicans > 90%, C. tropicalis – serie de casos RN diagnóstico deifícil- fazer PL sempre que houver candidemia Hidrocefalia – complicação comum

Trato Respiratório Colonização X Infecção Inoculação direta Pneumonia localizada ou broncopneumonia difusa Disseminação hematogênica Infiltrado intersticial Biópsia e histopatológico Outros: Empiema- pode estar associado a infecções bacterianas, pneumonite necrotisante ou micetoma

Ocular Disseminação hematogênica- sempre pesquisar em candidemia Inoculação direta por cirurgia – pode acometer qualquer estrutura

Abdomen Fonte Disseminação – rara (<25%) DP Cirurgia ou perfuração do TGI Disseminação – rara (<25%) Forma hepatoesplênica- neutropênicos , aparece com a recuperação dos neutrófilos Tratamento e diagnóstico po VL

Osteoarticular Fonte Disseminação hematogênica Inoculaçao direta (cirúrgica) ou uso de drogas – predomínio de Candida não albicans Disseminação por infecção cutânea- relato de caso Hemocultura negativa, diagnóstico por aspirado e cultura Esqueleto axial em adultos e ossos longos em crianças Acometimento muscular em neutropênicos- difuso, raramente abscesso

Doença disseminada Órgãos – rim, cérebro, miocárdio e olho. Fígado e baço vem caindo e aumentando pulmão, TGI, glândulas endócrinas, pele Múltiplos microabscessos com reação granulomatosa Macroabscesso (>1cm) são mais comuns no fígado e baçoDiagnóstico pre-morten 15 a 40% pesquisa de anticorpos e antígenos- β-glucan.[149] Hemocultura positiva em 24 horas

Trato Urinário Fatores de risco- Infecção x colonização Complicações Uso prévio de atb, uso de cateter de Foley, diabete Infecção x colonização Cistite - bola fúngica ou biópsia por cistoscopia (cistite crônica inespecífica com placas brancas na parede que podem perfurar) Pielonefrite- Cristais de candida na urina, primária ou secundária (mais comum) Complicações Necrose de papila, bola fúngica, abscesso perinefrético, pielonefrite enfisematosa

Candidúria Assintomática Retirar fator de risco resolve a candidúria na maioria das vezes Tratamento não recomendado, exceto em pacientes com risco de doença invasiva: Neutropênicos RN baixo peso Manipulação de TGU – administrar por alguns dias antes e após o procedimento Fluconazole - 200- 400 mg (3–6 mg/kg)/d AmB-d - 0.3–0.6 mg/kg/d Imagem das vias urinárias é recomendada para excluir bola fúngica ou abscesso

Teste de Sensibilidade Recomendado para C. glabrata Recomendado para Candida spp. Com falência terapêutica

Cistite Fluconazole - 200 mg (3 mg/kg) /d por 2 semanas AmB-d - 0.3–0.6 mg/kg/d por 1–7 dias Flucitosine - 25 mg/kg 4x/d por 7–10 dias AmB-d irrigação vesical não é recomendada, mas pode ser usada em C. glabrata resistente à fluconazol. Alta taxa de recaída

Pielonefrite Fluconazol – 200 a 400 mg/d por 2 semanas AmB-d -0.5–0.7 mg/kg/d com ou sem flucitosine 25 mg/kg 4x/d por 2 semanas. Anf B tem baixa concentração urinária Flucytosine - 25 mg/kg 4x/d por 2 semanas Voriconazol já foi usado, mas ainda pouco recomendado

Bola fúngica Intervenção cirúrgica em neonatos Fluconazole - 200–400 mg (3–6 mg/kg) /d AmB-d 0.5–0.7 mg/kg/d com ou sem flucitosine 25 mg/kg 4x/d Terapia adjunta com irrigação vesical com AmB-d na concentração de 50 mg/L em água estéril. Dose e duração? Manter irrigação contínua com solução estéril e estreptoquinase Duração- resolução dos sintomas e urinocultura negativa

Vulvovaginite Tópico Fluconazol oral dose única 150-mg Recorrente: Azol tópico por 10 a 14 dias e fluconazol VO 150 mg/d 1x/sem por 6 meses

Prostatite Intervenção cirúrgica e fluconazol