TOXICOLOGIA DOS NEUROPSICOFÁRMACOS UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE FARMÁCIA TOXICOLOGIA DOS NEUROPSICOFÁRMACOS Leila Zanatta leila.zanatta@unochapeco.edu.br

Toxicologia social Área da toxicologia que estuda os efeitos nocivos decorrentes de uso não médico e nem terapêutico de fármacos e drogas, causando danos ao indivíduo e à sociedade

FÁRMACOS E DROGAS QUE CAUSAM DEPENDÊNCIA Depressores do SNC: barbitúricos, benzodiazepínicos, etanol e inalantes Opiáceos: heroína, morfina, codeína Estimulantes: cocaína, anfetaminas, cafeína Tabaco: nicotina Cannabis Psicodélicos (alucinógenos): LSD, mescalina

FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA Abstinência e dependência são fenômenos independentes O cérebro e outros tecidos adaptam-se à presença de fármacos e drogas gerando processos fisiológicos opostos às alterações causadas por elas. Ex: Barbitúricos causam uma depressão da excitabilidade neural (mudanças no fluxo de íons). A adaptação pode consistir em alterações na membrana celular que aumentem a excitabilidade (efeito compensatório). Quando o fármaco é retirado ocorre uma hiperexcitabilidade

FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA A hiperexcitabilidade constitui uma síndrome de abstinência Ex: morfina diminui a motilidade TGI Na síndrome de abstinência produz hipermotilidade intestinal e diarreia

FARMACODEPENDÊNCIA E SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA Dependência: Síndrome comportamental caracterizada pela perda de controle (compulsão) sobre o consumo do fármaco/droga (“fissura”) mesmo com intensos prejuízos individuais e sociais. É considerada uma doença crônica, incurável e sujeita à recaída.

Usuário e dependente Nem todos os usuários de fármaco/droga se tornam dependentes Indivíduos (usuários) escolhem começar a usar fármacos/drogas por diversos motivos: processo voluntário Mas existe um ponto em que o usuário se torna dependente – perda da capacidade voluntária de controlar o consumo

Usuário e dependente Dependenência: Não é uma questão de escolha, de vontade ou de moralidade Doença onde o indivíduo é levado a um estado de uso compulsivo do fármaco/droga de maneira incontrolável Para o dependente a prioridade da vida passa a ser obter e usar fármaco/droga A vontade é maior do que a prudência

Usuário e dependente A dependência tem um componente genético (40-60%) Filhos de alcoólicos tem maior probabilidade de desenvolver alcoolismo Alguns traços de personalidade pré-existentes distinguem aqueles que são propensos à dependência Busca de novidade Busca de sensação impulsiva Adolescentes Indivíduos que sofrem de alguns transtornos Depressão, ansiedade, esquizofrenia

Sistema de recompensa Zona de recompensa no sistema límbico Reforço cerebral

Sistema de recompensa Sistema mesolímbico dopaminérgico Zona de recompensa Liberação de dopamina

Sistema de recompensa Sistema mesolímbico dopaminérgico Sua estimulação gera recompensas naturais Sexo, alimentos, água As recompensas naturais imprimem na memória um acontecimento feliz Fonte de reforço para que o indivíduo repita a ação O uso de drogas/fármacos traz recompensa para o usuário Prazer, alívio, alteração de percepção e humor Promoção da auto-administração

Sistema de recompensa O uso de drogas/fármacos traz recompensa para o usuário As drogas e fármacos diferem dos reforçadores convencionais pois seus efeitos estimulatórios na secreção de dopamina são maiores Ex: alimentos aumentam 45% a liberação de dopamina enquanto cocaína produzem um aumento de 500%

Sistema de recompensa Mecanismos de ação de drogas/fármacos no sistema mesolímbico Inibição da recaptação de dopamina Cocaína anfetaminas Aumento da liberação de dopamina Inibição de neurônios GABAérgicos e estimulação indireta de neurônios dopaminérgicos opióides

Mecanismos de ação de drogas/fármacos no sistema mesolímbico Youdim et al. Nature Reviews Neuroscience 7, 295–309 (April 2006) | doi:10.1038/nrn1883

barbitúricos

BARBITÚRICOS Substâncias utilizadas para induzir o sono Àcido malônico e uréia- ácido barbitúrico Ácido dietilbarbitúrico (barbital) foi o primeiro introduzido no mercado em 1903 Em seguida surgiu o fenobarbital utilizado até hoje As intoxicações letais por superdosagem de barbitúricos fez com que eles fossem substituídos pelos benzodiazepínicos

BARBITÚRICOS Anticonvulsivantes e Sedativo-hipnóticos; Uso terapêutico diminuído  ↓ índice terapêutico e interações medicamentosas; Brasil FENOBARBITAL (longa T1/2=80-120 h  anticonvulsivante PENTOBARBITAL (curta) E TIOPENATAL (ultra-curta)  centros cirúrgicos e UTI.

AÇÃO DEPENDE DA DOSE ADMINISTRADA: sono sedação coma morte

BARBITÚRICOS - Toxicocinética ABSORÇÃO  Drogas de caráter ácido Absorção oral é completa, mas lenta ao nível intestinal (fenobarbital) VO: efeito sedativo-hipnótico IV: anestésico Modificações na estrutura conferem às moléculas diferentes atividades assim como T1/2 vida. Ácido Barbitúrico Fenobarbital

BARBITÚRICOS - Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO  LIPOSSOLÚVEIS Ultrapassam todas as barreiras do organismo Depositam-se nos tecidos gordurosos (ação ultra- curta – altamente lipossolúveis) Sofrem redistribuição (diminuição do efeito depressor) METABOLISMO  P450 hepático Rim, cérebro, coração, intestino EXCREÇÃO  renal (25% na forma inalterada na urina) Excreção renal pode ser significativamente aumentada por alcalinização urinária.

DEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA DEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS SNC  aumenta a ação inibitória do GABA

DEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA DEPRESSORES CENTRAIS NÃO-SELETIVOS SISTEMA RESPIRATÓRIO  deprimem os mecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração. SISTEMA CARDIOVASCULAR: doses hipnóticas  modificam pouco a frequência cardíaca e a pressão arterial, doses mais elevadas  diminuem a contratilidade miocárdica e deprimem a musculatura lisa dos vasos.

BARBITÚRICOS - INTOXICAÇÃO CAUSAS: Tentativas de suicídio; Indivíduo sob tratamento, sem controle da dose ingerida; Intoxicação acidental (crianças); Associação com outros depressores (álcool, benzodiazepínicos, ...)  doses letais são menores.

BARBITÚRICOS - INTOXICAÇÃO O início dos sintomas após a ingestão depende do tipo de barbitúrico Nos de ação longa os sinais começam a aparecer após 2h A intoxicação pode ser classificada em leve, moderada ou grave Na intoxicação leve ou moderada os sinais se parecem muito com o de embriaguez por álcool Fala enrolada, confusão, ataxia Os efeitos tóxicos são dependentes da dose (tolerância)

Uso contínuo acarreta resistência aos efeitos hipnóticos TOLERÂNCIA Uso contínuo acarreta resistência aos efeitos hipnóticos Tolerância metabólica Aumento da atividade de algumas enzimas hepáticas Aceleração da biotransformação Rápida eliminação Diretamente proporcional à rapidez de seus efeitos

BARBITÚRICOS – diagnóstico laboratorial: As análises qualitativas: Visam o diagnóstico diferencial, eliminando uma intoxicação por outros depressores do sistema nervoso central. As análises quantitativas: Visam o diagnóstico da intoxicação por barbitúrico; permite avaliar o risco toxicológico além da necessidade de medidas dialíticas.

BARBITÚRICOS - métodos de análise Qualitativos  CCD amostras biológicas  sangue, urina ou lavado gástrico Semi-quantitativos  Imunoensaio Quantitativos: HPLC (padrão-ouro) e CG.

BARBITÚRICOS – tratamento TERAPIA SUPORTE Suporte (DESOBSTRUÇÃO VIAS AÉREAS)  aspirar secreções das vias aéreas, intubação e ventilação mecânica Correção dos distúrbios hidroeletrolíticos; Hipotensão  fluídos endovenosos vasoativos;

BARBITÚRICOS – tratamento DESCONTAMINAÇÃO DO TGI : Lavagem gástrica (mesmo após 24hs – diminuem a motilidade TGI) Carvão ativado AUMENTO DA ELIMINAÇÃO Alcalinização da urina com bicarbonato de sódio Hemodiálise quando o paciente não responde à terapia de suporte.

Benzodiazepínicos

BENZODIAZEPÍNICOS Estão entre os fármacos mais prescritos em todo o mundo Clordiazepóxido: primeiro a ser comercializado (1961) Ansiolíticos, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e hipnóticos Mais seguros e eficazes que barbitúricos Tolerância e dependência

BENZODIAZEPÍNICOS - toxicocinética VIAS DE ADMINISTRAÇÃO  oral, retal (rápida), IM (ação lenta) e IV; ABSORÇÃO VO: rápida Pico plasmático: 30 min a 2h DISTRIBUIÇÃO: Alta percentagem de ligação a proteínas plasmáticas: >90%  distribuição uniforme nos tecidos  LIPOSSOLÚVEIS  atravessam BHC.

BENZODIAZEPÍNICOS - toxicocinética BIOTRANSFORMAÇÃO: Sistema P450 Vias oxidativas (hidroxilação, desmetilação) e não-oxidativas (conjugação glicurônica) Gerando metabólitos inativos e ativos Pode ser alterada por outros fármacos indutores (barbitúricos) ou inibidores (cimetidina) enzimáticos EXCREÇÃO: renal

BENZODIAZEPÍNICOS - toxicocinética Meia-vida  variável ação ultra-curta (efeito quase imediato – exemplo: tiamilal); ação curta (meia-vida inferior a 6 horas – exemplo: triazolam); ação intermediária (meia-vida de 6 a 24 h – exemplo: lorazepam); ação longa (meia-vida superior a 24 horas – exemplo: diazepam);

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA Potencializa a ação do GABA no SNC; Tolerância: uso crônico Alteração do número e sensibilidade dos receptores Dependência: Uso prolongado de doses maiores do que as terapêuticas Tratamento por períodos prolongados com doses terapêuticas (> 6 meses) É maior com BZD de meia-vida curta

BENZODIAZEPÍNICOS - TOXICODINÂMICA Síndrome de abstinência mais intensa na interrupção abrupta Agitação insônia ansiedade Náuseas vômitos

BENZODIAZEPÍNICOS – Efeitos tóxicos SNC: sedação, sonolência, ataxia e confusão mental Respiratório: diferentes graus de depressão respiratória; Somente ocorre em casos de injeção IV muito rápida ou disfunção hepática Cardiovascular: hipotensão, hipotermia e bradicardia; Somente ocorre em casos de injeção IV muito rápida ou disfunção hepática Intoxicações letais ou graves são raras e estão associadas ao uso concomitante com outros depressores do SNC (etanol e barbitúricos)

BENZODIAZEPÍNICOS - tratamento Suporte respiratório e gastrintestinal Carvão ativado (doses baixas) ou lavagem gástrica + carvão ativado (doses elevadas) Hipotensão  fluídos endovenosos vasopressores Crise de abstinência  doses decrescentes de BDZ de curta duração

Medicamentos não recomendados em idosos, independentemente do diagnóstico ou da condição clínica, devido ao alto risco de efeitos colaterais e com opções à prescrição de outros fármacos mais seguros pelos critérios de Beers–FicK e comercializados no Brasil Benzodiazepínicos: Lorazepam > 3,0 mg/dia Alprazolam > 2,0 mg/dia (exceto em arritmias atriais) Clordiazepóxido Diazepam Clorazepato Flurazepam

BOA NOITE CINDERELA-VIOLÊNCIA SEXUAL Substâncias utilizadas frequentemente por assaltantes e agressores que dopam a vítima a fim de assaltá-la ou abusá-la sexualmente, sendo, portanto, chamadas também de “rape drugs” (drogas de estupro). Flunitrazepam  Nome comercial: Rohypnol; Essas drogas agem diretamente no sistema nervoso central, podendo provocar amnésia durante a intoxicação. A pessoa perde a consciência de seus atos, a capacidade de discernimento, apresenta dificuldade de resistir a ameaças, se sujeita a ordens de estranhos, entre outros.

BENZODIAZEPÍNICOS - tratamento ANTÍDOTO : uso hospitalar, nem sempre é necessário!!! FLUMAZENIL  antagonista (específico) Bloqueio dos receptores dos BDZ (competição)  reverte sedação, com melhora do efeito respiratório

Benzodiazepínicos – métodos de análise QUALITATIVOS  CCD SEMI-QUANTITATIVOS  imunoensaios; QUANTITATIVOS: HPLC, CG E ESPECTROFOTOMETRIA.