Glomerulopatias: Síndromes nefrítica e nefrótica Curso de Nefrologia 4º ano

OBJETIVOS Compreender a Fisiopatologia S. Nefrítica e S. Nefrótica Reconhecer essas síndromes clinicamente: diagnóstico e complicações Conhecer as principais patologias (glomerulopatias) relacionadas com essa síndrome

Síndromes Renais Proteinúria assintomática Síndrome nefrótica Hematúria microscópica Hematúria macroscópica Síndrome Nefrítica Glomerulonefrite rapidam. progressiva (crescêntica) Glomerulonefrite crônica

HAS IRA IRC sem causa evidente Além disso, Glomerulonefrites têm que ser reconhecidas em pacientes com: HAS IRA IRC sem causa evidente

CAUSAS DE IRCT NO BRASIL DESCONHECIDA CAUSA 27% DIABETES 18% HIPERTENSÃO 24% CAUSAS OUTRAS 16% GLOMERULONEFRITE 11% Ministério da Saúde, 2002

GLOMERULOPATIAS PODEM LEVAR À IRCT Imediatamente (IRA) Em semanas ou meses (GN rapidamente progressiva) Em anos (glomerulopatias crônicas)

Endotélio Mesângio Pedicelas Podócito

Membrana diafragmática Pedicelas Membrana diafragmática MBG Endotélio Lume capilar

Jennette, 1998

Síndrome Nefrítica

Síndrome Nefrítica Início relativamente abrupto Hematúria proteinúria < 3g perda da função renal retenção de sal e água: edema, HAS, às vezes, oligúria.

COMO O GLOMÉRULO PODE SER AGREDIDO?

MECANISMOS DE GLOMERULOPATIAS Imunes

Anticorpos circulantes Antígenos Anticorpos circulantes

Formação de complexos AG-AC

Depósitos imunes subepiteliais

Depósitos imunes subepiteliais

ATIVAÇÃO DE COMPLEMENTO COMPLEXOS AG/AC ATIVAÇÃO DE COMPLEMENTO INFLAMAÇÃO GLOMERULONEFRITE

Alteração dos podócitos e da membrana diafragmática Alteração da MBG Alteração dos podócitos e da membrana diafragmática Grande aumento da permeabilidade glomerular

Manifestações Clínicas Uremia Oligúria Edema Hipertensão arterial Proteinúria Hematúria Sedimento “rico”: -Cilindros hemáticos, pigmentados, restos celulares

Hematúria

GLOMERULONEFRITE DIFUSA AGUDA (PÓS-INFECCIOSA)

Deposição de complexos com AG de agentes infecciosos

NORMAL GNDA

GLOMERULONEFRITE DIFUSA AGUDA Kf GLOMERULONEFRITE DIFUSA AGUDA NORMAL

GNA pós-estreptocócica Manifestações clínicas Hematúria macroscópica 30% Edema 85% Hipertensão 60-80% ICC 20% Alterações SNC 10% 10

GNA pós-estreptocócica Manifestações clínicas Intervalo GN- estreptococcia: 7-14 dias: faringite 6 semanas: impetigo GN rapidamente progressiva: 1% casos

GNA pós-estreptocócica Exames subsidiários EAS: hematúria, cilindros hemáticos, leucocitúria, proteinúria variável  Clerance creat hiponatremia   Clerance creat : Hiper K+, acidose metabólica Evidência sorológica de estreptococcia (ASLO) Complemento total  (90%casos)

GLOMERULONEFRITE DA IgA (DOENÇA DE BERGER)

NORMAL GN DA IgA

Anticorpo anti-IgA

GLOMERULONEFRITE DA IgA Associação com infecção de orofaringe dias antes Hematúria macroscópica ou microscópica (hematúria isolada é a forma mais freqüente) Proteinúria não é importante Normocomplementemia IgA circulante elevada em 30% Evolução variável: Hematúria recorrente Progressão para IRCT Remissão

GLOMERULONEFRITE POR IgA EVOLUÇÃO PERSISTÊNCIA DOS SINTOMAS INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA PROGRESSIVA Remissão espontânea

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

ERITEMA MALAR

Nova definição de LES Nefrite + 1 critério imunológico

GLOMERULOPATIA LÚPICA: MÚLTIPLAS APRESENTAÇÕES

GLOMERULONEFRITE LÚPICA Principais características clínicas Associação c/ outras manifestações clínicas do LES Síndrome nefrótica e/ou nefrítica freqüentes Pode assumir forma rapidamente progressiva (crescêntica) Hipocomplementemia Evolução variável (depende da forma histológica)

Nefrite Lúpica Classificação da OMS

PROLIFERATIVA MESANGIAL Classe II PROLIFERATIVA MESANGIAL PROLIFERATIVA FOCAL Classe III Classe V MEMBRANOSA S. Nefrótica Classe IV GRAVE PROLIFERATIVA DIFUSA

CYC+MP CYC MP Ann Int Med, 2001

2005

SÍNDROME NEFRÍTICA LEVADA AO EXTREMO: GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (GNRP)

GN RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Pode ser complicação de outras GN, como a GNDA, IgA ou LES Pode ser causada por vasculites (c/ a presença de anticorpos antineutrófilo-ANCA) Evolução para IRCT em semanas ou meses, se não tratada Presença de crescentes celulares ou fibrosos na maioria dos glomérulos

Crescentes. O quê são? É o substrato anátomo-patológico da GN rapidamente progressiva

Tufo Tufo

Vasculites Renais-poliangeíte microscópica (PAM)

Vasculites Renais-Granulomatose de Wegener (ou Granulomatose com poliangeíte)

Síndrome Nefrótica

Barreiras da ultrafiltração - Fenestra endotelial - Membrana basal glomerular - Espaço entre podócitos - Fendas filtração cobertas por diafragma - Carga negativa

S. Nefrótica Proteinúria > ou igual a 3 g/dia Hipoalbuminemia Hipercolesterolemia Edema generalizado

Underfilling GLOMERULOPATIA Overflow Perda de albumina Retenção Na e H2O Aumento da pressão hidrostática capilar Hipoalbuminemia Extravazamento de água para o espaço intersticial EDEMA

Complicações S. Nefrótica Hipercoagulabilidade/ tromboses Infecção ateroesclerose

MECANISMOS DE GLOMERULOPATIAS Imunes Não imunes

EXEMPLO DE GN POR DEPÓSITOS SUBEPITELIAIS GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

GN Membranosa Idiopática na maioria das vezes; forma mais comum no idoso Remissão completa da proteinúria - bom prognóstico renal (até 20-30% pac em 10 anos) > 60 anos - associada neoplasias colon, pulmão, estômago e hepatite B

NORMAL GN MEMBRANOSA PRIMÁRIA

ATIVAÇÃO DE COMPLEMENTO COMPLEXOS AG/AC ATIVAÇÃO DE COMPLEMENTO INFLAMAÇÃO GLOMERULONEFRITE

Alteração dos podócitos e da membrana diafragmática Alteração da MBG Alteração dos podócitos e da membrana diafragmática Grande aumento da permeabilidade glomerular

Anticorpo anti-receptor da Fosfolipase A2 NEJM, 2009

MECANISMOS DE GLOMERULOPATIAS Imunes Não imunes

GN DE LESÕES MÍNIMAS NORMAL

NORMAL GN DE LESÕES MÍNIMAS

LESÕES MÍNIMAS Síndrome nefrótica, sem manifestações nefríticas É a mais freqüente forma de SN em crianças e adolescentes Resposta rápida a tratamento com esteróides Não evolui para IRCT

GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL (GESF)

Glomerulopatias primárias (n=1131) 29,7% Malafonte et al, RPG 99-2005

GESF A mais comum no adulto jovem Glomerulopatia primária em adultos mais comum no nosso meio Progressão para IRCT em 5 a 10 anos (50%) Síndrome nefrítica + nefrótica freqüente Proteinúria não-nefrótica: evolução melhor. Síndrome nefrótica maciça: mau prognóstico

Remissão (completa ou parcial): 63% vs. 11% nos não tratados Progressão para IRCt: 33% (53% vs. 6%, sem remissão vs. Remissão) Chun, Korbet et al, J Am Soc Nephrol 15:2169, 2004

GESF Secundária Primária (Idiopática) Secundária -Familiar (podocina, alfa actinina 4, CD2AP) -Vírus (HIV, Parvovírus B19) -Drogas (interferon, Litio, Pamidronato) -Resposta adaptativa (redução massa renal) -Refluxo -HAS -Nefropatia isquêmica -Ateroembolismo -Obesidade -Cardiopatia congênita cianótica -Anemia falciforme D’Agati et al, Am J Kidney Dis 2004

GESF HIV

GNMP HCV

GLOMERULOPATIA DIABÉTICA

Kimmelstiel P, Wilson C. Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis. A clinical and pathological study. Am J Pathol 1936;12:45-48.

HIPERTENSÃO GLOMERULAR ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS INFLAMAÇÃO GLOMERULOSCLEROSE

NEFROPATIA DIABÉTICA 30-40% dos diabéticos Proteinúria + na fita(dipstick) Albuminúria maior que 300 mg/24h Retinopatia precede a nefropatia (~80%) Microalbuminúria precede a nefropatia Ausência de sinais de outra doença renal Proteinúria >3 g (S. nefrótica) HAS/ vasculopatia/ neuropatia/retinopatia Evolução para IRCT EAS: geralmente sem hematúria

História Natural da Nefropatia Diabética Nefropatia precoce: microalbuminuria 0 2 5 11-23 13-25 15-27 DM HAS Creat IRC dialítica Alterações funcionais: Hiperfiltração Aumento renal Alterações estrututurais: expansão mesangial espessamento MBG

ANOS Proteinúria, g/dia 4 3 2 1 5 10 15 20 25 RFG, mL/min 180 160 140 120 100 2 80 60 1 40 20 5 5 10 10 15 15 20 20 25 25 ANOS Adaptado de Mogensen, 1983

TRATAMENTO DAS GLOMERULOPATIAS Corticosteróides Prednisona Metilprednisolona Citostáticos Ciclofosfamida Azatioprina Clorambucil Inibidores de calcineurina CSA TAcrolimus

Rituximab Eculizumab TRATAMENTO DAS GLOMERULOPATIAS Mais recentemente MMF Rituximab Eculizumab

iECA/BRA  pressão intraglomerular e proteinúria

RESUMO PRINCIPAIS GLOMERULOPATIAS DE ORIGEM IMUNOLÓGICA Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite da IgA Glomerulonefrite lúpica vasculites PRINCIPAIS GLOMERULOPATIAS DE ORIGEM NÃO IMUNOLÓGICA Doença de lesões mínimas Glomerulosclerose segmentar e focal Glomerulopatia diabética