ANTIBIÓTICOS. Antimicrobianos São produtos capazes de destruir microrganismos ou de suprimir sua multiplicação ou crescimento. A tendência atual é de.

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1 ANTIBIÓTICOS

2 Antimicrobianos São produtos capazes de destruir microrganismos ou de suprimir sua multiplicação ou crescimento. A tendência atual é de denominar- se antimicrobianos dois tipos de produtos: Quimioterápico: antimicrobianos sintetizados em laboratório. Ex. sulfas, quinolonas. Antibióticos: antimicrobianos produzidos por microrganismos (bactérias, fungos). Ex. penicilinas.

3 Antibioticoterapia É o tratamento de pacientes com sinais e sintomas clínicos de infecção pela administração de antimicrobianos. Finalidade:  Curar  cura clínica.  Combater  cura microbiológica.

4 Quando e como foram descobertos os antibióticos Alexandre Fleming 1929: isolamento do fungo Penicilium notatum – secreção de substância com propriedade antibacteriana e não tóxica, quando injetada em camundongo- Penicilina 1934: Sulfas Atualidade: estímulo a pesquisa de novos antibióticos e modificações químicas na molécula principal

5 Um antibiótico ideal -Ser ativo contra MO invasores e inativo contra células do hospedeiro (toxicidade seletiva) -Ser eficiente em baixas concentrações -Apresentar bom poder residual -Baixos custos -Ser específico para o MO patogênico sem provocar a destruição da microbiota normal

6  Sítio da infecção;  Agente causal e gravidade. O que se deve conhecer antes de prescrever um antimicrobiano ?

7 Ação dos antibióticos

8 Classificação dos antibióticos Com base na origem: Naturais (penicilina G) Semi-sintéticos (aminopenicilinas) Sintéticos (cloranfenicol) Com base na ação biológica Bactericidas: destrói as bactérias Bacteriostáticos: paralisam o crescimento das bactérias

9 Quanto ao espectro de ação Pequeno espectro: atinge um grupo de bactérias Grande especto: atinge mais do que um grupo de bactérias Com base no mecanismos de ação Parede bacteriana: inibição da síntese da parede Membrana celular: alteração da permeabilidade selectiva Ribossomas: alteração na síntese ou interrupção da síntese proteica DNA e RNA: inibição da síntese do material genético Metabolitos essenciais: inibição dos mesmos

10 Classificação Antibióticos BACTERICIDAS: Agem matando os microorganismos BACTERIOSTÁTICOS: Agem inibindo o crescimento dos microorganismos.

11 Bactericidas | Bacteriostáticos Aminoglicosídeos Anfotericina B Antifúngicos azólicos B-Lactâmicos Fosfomicina Glicopeptídeos Polimixinas Quinolonas Rifamicinas Cloranfenicol Lincosamidas Macrolídeos Sulfonamidas (isoladas) Tetraciclinas Tianfenicol

12 BACTERICIDA X BACTERIOSTÁTICO Bactericida Bacteriostático

13 TRATAMENTO EMPÍRICO O TRATAMENTO EMPÍRICO É EXCEÇÃO, NÃO REGRA! Baseado nas informações fornecidas na consulta, as quais vão:  Indicar a urgência do início do tratamento;  Orientar a escolha inicial do antimicrobiano adequado ao caso;  Justificar a prescrição de medicamento de forma empírica.

14 O tratamento empírico não dispensa, contudo, da coleta de amostras para cultura antes do início da antibioticoterapia empírica. A coleta deve ser feita para todos os casos.

15 Critérios para escolha de antimicrobiano adequado:  Menor toxicidade;  Via de administração mais adequada;  Menor indução de resistência;  Penetração em concentração eficaz no sítio da infecção;  Posologia mais cômoda;  Menor custo.

16 Indicação do uso de associação de antimicrobianos:  Infecções graves (tratamento empírico);  Prevenção à resistência de microorganismos  Cepas resistentes no hospital.

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19 Mecanismo de ação dos ATB

20 Sítios de Ação dos Diferentes tipos de Agentes Antibióticos.

21 21 Antibióticos que inibem a parede celular

22 Antibióticos  -lactâmicos: Clássicos: Penicilinas e Cefalosporinas; Não-clássicos: monobactâmicos e carbapenens. Polipeptídios: Vancomicina; Bacitracina. Antibióticos que afetam a parede celular

23 BACTERICIDAS SEM ATIVIDADE CONTRA MICROORGANISMOS SEM PAREDE CELULAR (Mycoplasma Pneumoniae, Rickettsias sp. e Pneumocystis Carinii) ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS

24 24 CLASSIFICAÇÃO BETALACTÂMICOS PENICILINAS CEFALOSPORINAS CARBAPENÊMICOS MONOBACTÂMICOS INIBIDORES BETALACTAMASES

25 PENICILINAS Por agirem na formação da parede bacteriana, é necessário que a bactéria esteja em fase de proliferação (reprodução) e por isso, não se pode associar uma droga bacteriostática (inibe o crescimento).

26 CLASSIFICAÇÃO 1. Penicilinas Naturais Classificação: – Benzilpenicilina ou penicilina G – Penicilina G procaína – Penicilina G benzatina – Penicilina V 2. Penicilina penicilinase- resistentes: – Meticilina – Nafcilina – Oxacilina – Cloxacilina – Dicloxacilina

27 CLASSIFICAÇÃO 3. Penicilinas de amplo espectro Penicilinas de 2ª geração: – Ampicilina – Amoxicilina – Ciclacilina Penicilinas de 3ª geração: – Carbecilina – Ticarcilina Penicilinas de 4ª geração: – Azlocilina – Mezlocilina

28 CLASSIFICAÇÃO 4. Beta-lactâmicos resistentes a β-lactamases – Ácido clavulônico – Carbepênicos (Imipenem, Meropenem) – Monobactâmicos (Aztreonam) 5. Penicilina ácido resistentes: - fenoxipenicilinas  via oral

29 Mecanismo de Ação das Penicilinas: agem sobre o peptidioglicano da parede celular bacteriana. Penicilinas inibem irreversivelmente a transpeptidase responsável pelas ligações cruzadas entre os diferentes filamentos do peptideoglicano. Impedem a última etapa da síntese da PC bacteriana, causando a MORTE da bactéria A inibição do peptideoglicano  ativa um sist enzimático autolítico no interior da bactéria  decomposição da PC  lise e morte bacteriana

30 Penicilina G (benzilpenicilina) –Inativada pelo suco gástrico. –Administração: intramuscular (cristalina, benzatina e procaína). –Distribuição ampla. –Metabolismo: baixo. –Excreção: rápida – 90% secreção tubular (rins). –Penicilinase sensível. Antibióticos que afetam a parede celular

31 Penicilinas ácido resistentes (fenoxipenicilinas) Penicilina V (Pen V) –Ácido resistentes (via oral); –β-lactamases sensíveis; –Farmacocinética: semelhante a penicilina G (potência inferior); –Utilização: faringites e amigdalites. Antibióticos que afetam a parede celular

32 Penicilinas resistentes a β-lactamases (meticilina) –Penicilinas mais resistentes a β-lactamases; –Ácido sensíveis; –Espectro de ação e farmacocinética semelhantes a penicilina G (potencia inferior); –Uso clínico: estafilococos resistentes a penicilina G. Antibióticos que afetam a parede celular

33 Penicilinas penicilinase e ácido resistentes (dicloxacilina, oxacilina, cloxacilina e nafcilina) –Bem absorvidas (oral e parenteral); –Farmacocinética: semelhante a penicilina G, no entanto, são mais ativas sobre cocos gram positivos; –Indicação: estafilococos resistentes à penicilina G; Antibióticos que afetam a parede celular

34 Penicilinas de amplo espectro (gram + e gram -) –Ampicilina e Amoxicilina (aminopenicilinas) Ácido resistentes Penicilinase sensíveis Indicações: Infecções respiratórias superiores: Strep. Pneumoniae, Strep. Pyogenes, H. influenzae. –Infecções do trato urinário: Enterobacteriaceae –Meningite: causada por H. influenzae, Strep.pneumoniae ou Nesseria meningittidis. –Carbanicilina ácido sensível (alguns derivados não são) Antibióticos que afetam a parede celular Farmacocinética semelhante as penicilinas G

35 Indicações terapêuticas das aminopenicilinas –Infecções respiratórias superiores: Strep. Pneumoniae, Strep. Pyogenes, H. influenzae. –Infecções do trato urinário: Enterobacteriaceae –Meningite: causada por H. influenzae, Strep.pneumoniae ou Nesseria meningittidis.

36 Resistência à penicilinas As bactérias desenvolvem resistência às penicilinas pelos seguintes mecanismos: 1)Inativação enzimática da penicilina pelas beta- lactamases (destroem o anel beta-lactâmico e inativa o antibiótico)  estafilococos e bactérias Gram-negativas 2)Redução da permeabilidade da parede celular bacteriana às penicilinas 3)Alterações conformacionais nas proteínas de ligação das penicilinas (PLP) na PC 4)Aparecimento de fenômeno de tolerância

37 Efeitos colaterais e toxicidade –Hipersensibilidade. Reações alérgicas (urticária, edema de laringe, rinite, asma, dermatite de contato) Choque anafilático (hipotensão, Morte) Antibióticos que afetam a parede celular Penicilinas

38 REAÇÕES ALÉRGICAS 1)IMEDIATAS (2-30 min.): Urticária, angioedema, broncoespasmo, hipotensão ou choque, anafilaxia. 2)ACELERADAS (1-72 hs): Urticária, angioedema, broncoespasmo. 3)TARDIAS (>72 hs): Erupções cutâneas, artralgia, dça do soro (urticária, febre, mal-estar, artralgia, linfadenopatia generalizada, originada pelo mecanismo de hipersensibilidade por complexos imunes), febre isolada. 4)RARAS: Anemia hemolítica, pneumonite e nefrite, vasculite.

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40 Em 1948 foi isolada a primeira fonte de cefalosporinas, o fungo Cephalosporium acremonium. - São antibióticos semelhantes às penicilinas - Resistentes à beta-lactamase - Ativos contra Gram + e Gram -. -Mecanismo de ação: também afetam a parede celular semelhante ao da penicilina

41 Semelhantes às penicilinas: –Estrutura. –Espectro de ação. –Farmacocinética. Efeitos colaterais e toxicidade: –Cefaloridina é potencialmente nefrotóxica. Antibióticos que afetam a parede celular Cefalosporinas

42 Antibióticos que afetam a parede celular PRIMEIRA GERAÇÃO SEGUNDA GERAÇÃO TERCEIRA GERAÇÃO QUARTA GERAÇÃO Cefazolina Cefapirina Cefalexina Cefradina Cefadroxilina Cefaclor Cefamandol Cefuroxima Cefoxitina Cefoperazona Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cefetamete pivoxilna Cefixima Cefpodoxima proxecil Cefepima Cefpiroma Classes Ação bactericida; Espectro de ação; Resistência a β-lactamases.

43 1ª Geração - Boa atividade contra bactérias Gram + e atividade relativamente moderada contra microorganismos Gram - Ex: Cefalotina, Cefazolina e Cefalexina. 2ª Geração - Atividade um pouco maior contra bactérias Gram -, porém são muito menos ativas do que os fármacos da 3ª geração. Ex: Cefaclor

44 3 a Geração: Cefotaxima (Claforan), Ceftriaxona (Rocefin), Ceftazidima(Fortaz) Maior eficácia sobre bacilos Gram (-) aeróbios como enterobacteriáceas. Utilizados em infecções graves. Alto Custo. Mais resistentes betalactamases. Maior ação contra aeróbios Gram (-). 4ª Geração: Cefepime (Maxipime), Cefpiroma Espectro similar as de 3 a geração. Maior atividade contra Pseudomonas e enterobacteriáceas.

45 CEFALOSPORINAS Podem substituir penicilinas em indivíduos alérgicos, desde que não tenham tido reações imediatas. Cefalotina é o agente mais utilizado para profilaxia pós-operatória, devido sua cobertura contra estreptococos e estafilococos e baixa toxicidade. Podem ser utilizadas em gestantes com segurança.

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47 1) Monobactâmicos (aztreonam) –Resistente a maioria das β-lactamases. –Ativo apenas contra bactérias Gram – aeróbias: Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, E. coli, Salmonella, Shigella, etc 2) Carbapenens (imipenen, Meropenen) –Amplo espectro. 3) Ácido clavulônico Fraca atividade antimicrobiana, mas potente inibidor das beta-lactamases Outros antibióticos β-lactâmicos não clássicos Antibióticos que afetam a parede celular

48 Vancomicina -Bactericida de espectro estreito, importante para S. pneumoniae penicilina resistente. -Inibe a síntese e acoplamento dos polímeros de peptideoglicano da PC Bacitracina –Ação contra bactérias Gram + –Somente uso tópico = muita nefrotoxicidade –Inibe a síntese da PC bacteriana e tbém lesa a membrana plasmática da bactéria Antibióticos Polipeptídeos Antibióticos que afetam a parede celular

49 Inibição da síntese de proteínas Mecanismo 1: Inibição da tradução da informação genética Mecanismo 2: produção de proteínas defeituosas Aminoglicosídeos: ligam-se a subunidade 30S do ribossomo bacteriano bloqueando a iniciação da síntese protéica ou, em menores doses, formação de proteínas defeituosas. Ex.: gentamicina, canamicina, tobramicina, amicacina, neomicina, estreptomicina

50 Cloranfenicol: Liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano inibindo o alongamento da cadeia peptídica. Efetivos contra cocos e bastonetes Gram + e -, anaeróbios, clamídias, micoplasmas. Tetraciclina: liga-se à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, impedindo a adição de novos Aas na cadeia polipeptídica em formação Macrolídeos: Impede a ligação do RNAt à subunidade 50S do ribossomo Eritromicina: age sobre Gram + Claritromicina, azitromicina, roxitromicina: age sobre Gram -

51 Antibióticos Inibidores da Síntese de Proteínas Bacterianas

52 Aminoglicosídeos Macrolídeos lincosamina e clindamicina Tetraciclinas Anfenicóis

53 AMINOGLICOSÍDEOS Ativos contra GRAM negativos aeróbios, estafilococos e micobactérias. Representantes: –Gentamicina –Amicacina –Estreptomicina –Netilmicina –Tobramicina –Neomicina

54 MACROLÍDEOS ATBs substitutos das penicilinas nos casos de alergia a estas. Mecanismo de Ação: Ligam-se subunidade 50S dos ribossomos bacterianos, inibindo a síntese protéica – BACTERIOSTÁTICO. Espectro: Semelhante penicilinas.

55 MACROLÍDEOS Principais indicações: Inf. Pele, TRS (faringo /tonsilites/ sinusites e otites), e cavidade bucal e anexos. Pericoronarites, abscessos periapicais, abscessos periodontais, celulites, cistos infectados, osteíte purulenta, várias formas de estomatite infecciosa e estomatite de Vincent.

56 MACROLÍDEOS REPRESENTANTES: –ERITROMICINA –ESPIRAMICINA –JOSAMICINA –AZITROMICINA –CLARITROMICINA –ROXITROMICINA –DIRITROMICINA

57 LINCOSAMINAS (lincomicina e clindamicina) Clindamicina: maior atividade e biodisponibilidade oral. Ativa contra: – estreptococos, –estafilococos e –bactérias anaeróbias Inibe a síntese protêica bacteriana, atuando em ribossomo 50S.

58 TETRACICLINAS Bacteriostáticos. Inibem síntese protéica a nível ribossomal. Possível ação antiinflamatória. Inibem proteinases destruidoras de tecidos (colagenases e gelatinases) promovendo cicatrização de lesões em periodontites de estabelecimento precoce e refratárias/recorrentes.

59 ANFENICÓIS: Cloranfenicol Bacteriostático Atua ligando-se reversivelmente a subunidade ribossômica 50S. Ação contra anaeróbios Risco de mielossupressão dose dependente reversível é comum. Anemia aplástica irreversível ocorre em 1:30.000 pacientes. Na gestação: síndrome do bebê cinzento.

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61 Antibióticos que Inibem a Síntese de Ácidos Nucléicos

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63 Inibidores da síntese de DNA Nitrofuranos e metronidazol: quebra da hélice do DNA com efeito bactericida Ácido nalidíxico, novobiocina, ciprofloxacina e outras quinolonas: interferem na replicação pela inibição da ação da DNA-girase

64 Outros mecanismos de ação Inibidores da síntese de RNA: Ligam-se a RNA polimerase e bloqueiam a transcrição Ex.: rifampicina Inibidores da função da membrana: Ligam-se a esteróis da membrana de células eucarióticas, ocasionando lise celular Ex.: polienos (anfoB e nistatina) Antimetabólitos: atividade bacteriostáticos, inibem enzimas no metabolismo bacteriano impedindo a proliferação das bactérias EX: sulfonamidas  inibem a síntese de ácido fólico necessário ao crescimento

65 QUINOLONAS Ác. Nalidíxico e pipemídico - utilizados somente em infecções urinárias não complicadas e algumas gastroenterites.

66 FLUOROQUINOLONAS Não devem ser a 1 a escolha p/ germes sensíveis a outros atbs. Indicadas: multirresistência ou contraindicações a outros atbs. alto custo. espectro: gram + e gram –espectro: gram + e gram – Combatem pseudomonas e s.aureus.Combatem pseudomonas e s.aureus. Ação limitada contra pneumococos e nula p/ estreptoc.Ação limitada contra pneumococos e nula p/ estreptoc. Sem ação contra anaeróbios.Sem ação contra anaeróbios.

67 FLUOROQUINOLONAS INDICAÇÕES: 1) Infecções Urinárias (cistite, PNA, prostatite) 2) DSTs (Gonorréia, Chlamydia, Cancro duro) 3) Infecções Intestinais (Shiguelose, febre tifóide). 4) Infecções Respiratórias (sinusite/otite/faringite) 5) Infecções Osteoarticulares (osteomielites e pé diabético) Pico plasmático: 1 a 3 hs. Alimentos: Retardam a absorção. Norfloxacina: não atinge níveis séricos, por isso só é indicada para ITUs.

68 FLUOROQUINOLONAS CIPROFLOXACINA (Cipro) ENOXACINA NORFLOXACINA (Uritrat) LOMEFLOXACINA (Maxaquim) OFLOXACINA (Floxin) PEFLOXACINA LEVOFLOXACINA (Levaquim)

69 FLUOROQUINOLONAS REAÇÕES ADVERSAS TGI: Náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal SNC: cefaléia, tontura, insônia PELE: fotossensibilidade, prurido, erupções. HEMATOLÓGICAS: anemia, leucocitose ou leucopenia.

70 SULFAS AÇÃO: competem com o paba (ác. paraaminobenzóico) bloqueando sua incorporação e conversão em ácido fólico, fator essencial no crescimento bacteriano.

71 SULFAS BACTERIOSTÁTICOS GRAM (+) E GRAM (-) GRANDE RESISTÊNCIA NOS DIAS ATUAIS.

72 Ação: Bacteriostática Espectro: Bactérias GRAM + e GRAM (-) e Pneumocystis carinii Uso Clínico: 1) Infecções Trato Urinário: CISTITE (3 a 7 dias de tratamento) Prostatite (mínimo 14 dias) TRIMETROPIM SULFAMETOXAZOL