Ácido Acetilsalicílico e Sinalização Celular por Lípidos

Apresentação em tema: "Ácido Acetilsalicílico e Sinalização Celular por Lípidos"— Transcrição da apresentação:

1 Ácido Acetilsalicílico e Sinalização Celular por Lípidos
Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I - 1º Ano Turma: Seminário Orientado 24 Ácido Acetilsalicílico e Sinalização Celular por Lípidos Frederico Rodrigues Gonçalo Alves Gonçalo Fernandes Gonçalo Nogueira Helena Ribeiro Henrique Arruda Hugo Cordeiro

2 OBJECTIVOS Descrever o ácido acetilsalicílico e as suas propriedades moleculares Analisar o processo de sinalização celular envolvendo os lípidos Explicar o efeito terapêutico do ácido acetilsalicílico

3 Ácido Acetilsalicílico

4 AAS e sinalização celular
O ácido acetilsalicílico é o princípio activo da aspirina e é extraído das folhas de salgueiros Hoje, a aspirina é a droga mais popular e vendida em todo o mundo. A aspirina actua ao nível da via dos eicosanoides, principais sinalizadores lipídicos.

5 EICOSANÓIDES Envolvidos na regulação parácrina e autócrina
Actuam apenas perto do local de síntese Envolvidos na função reprodutora e no processo inflamatório – febre e dor associada a doença ou lesão Derivam do ácido araquidónico Explicar diferença de regulação parácrina e autócrina

6 Eicosanóides Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrianos

7 PROSTAGLANDINAS Contém um anel de 5 carbonos Dividem-se em 2 grupos:
PGE – solúveis em éter PGE1, PGE2, … PGF – solúveis em tampão fosfato Regulam a síntese do mensageiro intracelular cAMP. cAMP mediam a acção de diversas hormonas. Por essa razão, afectam uma grande variedade de funções tecidulares e celulares.

8 PROSTAGLANDINAS Funções
- PGF2α venoconstrição, menstruação (necrose isquémica do endométrio) - PGE2, PGI2 vasoconstrição arterial, broncodilatação (asma) - Produção de mucus e redução de ácido gástrico - Estimulação de contracções, parto Termorregulação (hipotálamo) Ciclo do sono Altera a resposta tecidular a hormonas como a epinefrina e a glucagina

9 TROMBOXANOS Contém um anel de 6 carbonos com um éter
Conjunto de hormonas com efeito parácrino e endócrino Produzidos por trombócitos Funções - Vasoconstrição - Agregação plaquetar

10 LEUCOTRIENOS Primeiramente encontrados em leucócitos, contém três ligações duplas. São poderosos sinalizadores biológicos A sua sobre produção causa ataques asmáticos Funções: - Constritor da musculatura brônquica - Aumento da permeabilidade vascular

11 Síntese e catabolismo de eicosanóides
Libertação do ácido araquidónico a partir dos fosfolípidos da membrana Oxidação do ácido araquidónico para produzir PGH2 que actua como precursor de outras prostaglandinas Conversão da PGH2 em outras prostaglandinas ou em TxA2

12 1. Libertação do ácido araquidónico
O ácido araquidónico é libertado para o citosol por activação das fosfolipases. A cascata dos fosfanositóides, como a cascata do cAMP converte sinais extracelulares em sinais intracelulares. Os mensageiros intracelulares resultam da clivagem da fosfatidilinositol bifosfafo (PIP2), um fosfolípido presente nas células membranares. Uma proteína G activa a isoforma da fosfolipase C. Esta enzima catalisa a clivagem da PIP2 e forma dois segundos mensageiros, o inositol trifosfato (IP3) que é solúvel e difunde-se para fora da membrana, causando a libertação de cálcio e o diacilglicerol (DAG) que permanece no plasma e activa a proteína kinase C que fosforila resíduos de serina e treonina. (O IP3 e o DAG actuam em conjunto já que é necessário cálcio para ligar os DAG). Através da enzima diacilglicerol lipase há formação de ácido araquidónico e do monoacilglicerol que, por sua vez, origina também ácido araquidónico.

13 2. Síntese de PGH2 a partir do ácido araquidónico
Acção da ciclooxigenase e da hidroperoxidase No primeiro passo, a actividade da ciclooxigenase introduz oxigénio molecular para converter ácido araquidónico em PGG2. No segundo passo, catalizado pela actividade da hidroperoxidase converte-se o PGG2 em PGH2. Através da acção das ciclooxigenases ou prostoglandina H2 sintetase, o ácido araquidónico forma PGH2.

14 3. Conversão da PGH2 em outras prostaglandinas ou em TxA2
A PGH2, por sua vez, está na origem da formação de muitas outras prostaglandinas com efeitos diversos. A PGI2 realiza agregação antiplaquetar e a vasodilatação (a aspirina vai prevenir a formação de coágulos porque inibe os tromboxanos que são coagulantes – note-se que tromboxanos têm um efeito contrário ao da PGI2, à semelhança de muitos eicosanóides que têm, várias vezes efeitos opostos. A PGE2, responsável pela contracção do músculo liso e a PGF2alfa responsável pela contracção do músculo liso e vasoconstrição. A PGH2 está também na origem da formação da família de tromboxanos TxA2.

15 As prostaglandinas e os tromboxanos têm um curto tempo de vida vida
logo Actuam localmente Activando receptores membranares ligados à proteína G Provocando A proteina G liga-se a outras proteínas, estimulando a actividade a adenilase ciclase que forma cAMP a partir de ATP. O aumento da concentração de cAMP afecta uma grande variedade de processos celulares. Pode estimular a produção de ATP para a contracção muscular, aumenta a secreção de ácido gastrico pela mucosa do estômago (daí que um dos efeitos adversos da aspirina seja aumentar a irritação digestiva), diminui a agregação plaquetária (logo, o ácido acetilsalicílico diminui a agregação plaquetária ao aumentar o cAMP e ao inibir a prostaglandina PGI2 que promove a agregação plaquetária) e induz a abertura dos canais de cloro. Muitos dos efeitos do cAMP em células eucarióticas são mediadas pela activação da proteina kinase A. Uma vez activa, a PKA fosforila residuos de serina e treonina dos seus alvos para alterar a sua actividade. Resposta Celular

16 Propriedades moleculares do Ácido acetilsalicílico
Fórmula molecular C9H8O4  Massa molar 180,157 g/mol Grupo acetil Ácido salicílico

17 Efeito terapêutico do ácido acetilsalicílico
Drogas anti-inflamatórias como a aspirina inibem a enzima prostaglandina H2 sintetase (ciclooxigenase ou COX) que cataliza uma etapa inicial da formação de prostaglandinas e tromboxenos a partir do ácido araquidónico. De referir apenas que os mamíferos têm duas enzimas de prostaglandina H2 sintetase: COX1 e COX2 COX1 – responsável pela síntese de prostaglandinas que regulam a secreção de mucina gástrica (glicoproteína envolvida na protecção do tracto gastrointestinal de ácidos, proteases…) COX2 – responsável pela síntese de prostaglandinas que mediam os processos de inflamação, dor e febre.

18 Efeito terapêutico do ácido acetilsalicílico
A aspirina vai inactivar irreversivelmente a actividade da COX através do bloqueio do centro activo enzimático e da acetilação de um resíduo de serina. O efeito terapêutico do ácido acetilsalicílico, composto principal da aspirina, reside na sua inibição da Prostaglandina H2 sintetase. Logo, não se forma PGH2 nem as diversas prostaglandinas e tromboxanos responsáveis por dor, inflamação, febre. Consequentemente, a aspirina tem os seguintes efeitos terapêuticos [diapositivo seguinte].

19 Efeito terapêutico do ácido acetilsalicílico
Efeitos benéficos Efeitos adversos Antipirético Irritação digestiva/ Dor abdominal Analgésico Aumenta a concentração de ácido úrico Anti-inflamatório Prolongamento do trabalho de parto Anti-coagulante Sangramento materno e/ou fetal Anti-reumático Náuseas e vómitos

20 Bibliografia http://en.wikipedia.org/wiki/Lipid_signaling
pirin ciplinas%2Fmed_integral_infancia_adolescente%2Fcox2. htm