Chefe do Serviço de Infectologia do H.N.Sra. das Graças e do HC-UFPR

Apresentação em tema: "Chefe do Serviço de Infectologia do H.N.Sra. das Graças e do HC-UFPR"— Transcrição da apresentação:

1 Chefe do Serviço de Infectologia do H.N.Sra. das Graças e do HC-UFPR
Neutropenia Febril Dr. Clóvis Arns da Cunha Professor de Infectologia da UFPR Infectologista da Unidade de Transplante de Medula Óssea do HC–UFPR Chefe do Serviço de Infectologia do H.N.Sra. das Graças e do HC-UFPR

2 Neutropenia Febril Caso Clínico
Masc, 30 anos, apresentando febre após QT para LMA (3o ciclo). Nos 2 ciclos anteriores apresentou 2-3 semanas de neutropenia. Sem ”foco” clinicamente evidente; colhidas 2 hemoculturas (1 central e 1 periférica) “ANC” (CAN = Contagem absoluta de neutrófilos): 200/mm 3 . Neutropênico há 2 semanas. O QUE FAZER ?

3 Neutropenia Febril O que sabemos de infecção como causa da febre em neutropênico ? Em cerca de 40-50% dos casos há evidência de infecção como causa da febre. A outra metade é “FOI” (febre de origem indeterminada). Infecção pode ser “microbiologicamente” documentada (hemocultura +, por exemplo) ou “clinicamente” documentada (pneumonia, sem diagnóstico microbiológico) Particularmente a infecção bacteriana pode ser rapidamente fatal (24-48h). Logo: neutropenia febril = Emergência Médica

4 Etiologia - diagnósticos
Cohen. Infectious Diseases, 2005.

5 Neutropenia Febril O que sabemos de infecção como causa da febre em neutropênico ? A maioria das infecções “microbiologicamente” documentadas são de origem bacteriana. Em 2o lugar, vêm as infecções fúngicas. Consenso de conduta neste caso: Iniciar imediatamente antibacteriano com cobertura para Pseudomonas

6 Etiologia das Infecções em Neutropênicos
Picazo JJ. Int J Hematol 1998;68 (Suppl 1):S

7 Neutropenia Febril Conduta
O que não é consenso, é qual esquema antibacteriano iniciar. A escolha depende da realidade epidemiológica de cada hospital. Discussão: Monoterapia X duoterapia (com ou sem vanco)

8 Etiologia – mudanças Cohen. Infectious Diseases, 2005.

9 Etiologia das Infecções em Neutropênicos
Gram-positivos: são isolados em 60% Mais indolentes: Estafilococo coagulase-negativo (+ freqüente); Corynebacterium Mais agressivos: S. aureus; Estreptococos viridans; Pneumococo Gram-negativos: 40% Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa ESBL, “SPICE BUGS / CESP”

10 Neutropenia Febril Conduta Foi iniciado cefepima 2g IV 12/12h
(Experiência brasileira)

11 Neutropenia Febril Evolução
5 dias depois do início da cefepima, paciente persistia febril, sem “foco” clinicamente evidente, hemoculturas ( 5 ao todo) negativas, CAN = 300/mm3. RX de tórax PA/PE: normal Qual conduta tomar ? Justifique sua resposta (opção)!

12 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas a) Aguardar (=manter cefepima), já que o paciente está clinicamente estável e há expectativa de recuperação da neutropenia em breve. Tomografia de tórax (pensando em aspergilose) é uma conduta prudente (tendência atual: mais diagnóstico e menos tratamento empírico !) Tomografia de abdome e/ou crânio-encefálica sem manifestação clínica é questionável (já a aspergilose pulmonar pode ser inicialmente “silenciosa”)

13 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas a) Aguardar (=manter cefepima) Princípio: Resolvendo a neutropenia, deve resolver a febre.

14 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas b) Ampliar o espectro do esquema antibacteriano: imipenem/cilastatina ou meropenem +/- vancomicina. ”BGNs ESBL” (2/3 BGNs + freqüentes em neutropenia febril: E. coli e Klebsiella) e Pseudomonas (muitas X só S a imip ou meropenem). Vanco vai depender da epidemiologia de MRSA.

15 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas b) Ampliar o espectro do esquema antibacteriano: imipenem/cilastatina ou meropenem +/- vancomicina. Como regra geral, acrescentar vancomicina, sem ter isolado estafilococo resistente à oxacilina ou infecção relacionada a CVC, é de pouca utilidade (CID 37:382, 2003)

16 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas c) Iniciar antifúngico, já que: > 2 semanas de neutropenia; períodos recentes de neutropenia; se for infecção fúngica, o início precoce tem impacto na mortalidade.

17 Neutropenia Febril Conduta: as 3 alternativas podem ser consideradas adequadas c) Iniciar antifúngico, já que: Princípio: A maioria dos “guidelines” de neutropenia febril recomenda iniciar antifúngico empírico quando paciente permanece febril por 5 dias ou mais apesar de antibacteriano “aprovado” (ceftazidima, cefepima, imipenem-cilastatina e meropenem)

18 Qual a diferença entre o tratamento do paciente neutropênico e o imunocompetente quando se conhece o patógeno ? Manter cobertura para gram- negativos, mesmo quando estafilococo oxa-R é isolado. Exemplo: isolado ENPC em 2 hemoculturas, acrescentamos vancomicina, mas não suspendemos cobertura para BGN

19 TRATAMENTO EMPÍRICO COM ANTIFÚNGICOS:
USAR OU NÃO USAR ?

20 Tratamento empírico - Antifúngicos
Fungemia por Candida: neutropenia > 1 semana Aspergilose invasiva: neutropenia >2-3 semanas Infecção fúngica não costuma ocorrer em neutropenia de curta duração (<1 semana)

21 Antifúngico Empírico Por que usar ?
PRÓS Infecções fúngicas estão relacionadas com alta mortalidade Diagnóstico difícil Menor sucesso se início do tratamento é postergado (“início atrasado”)

22 Antifúngico Empírico Por que não usar ?
CONTRAS Possibilidade de toxicidade adicional em paciente de alto risco Mais confiança e menos desempenho na busca do diagnóstico etiológico Dados mais “emocionais” que científicos ? Risco de subdose por indicação questionável e paciente de alto risco Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia.

23 Plano de saúde questiona o custo da estratégia estabelecida
Atividade emocional do médico Duração da febre e neutropenia 24 h h h Pensa em acrescentar antifúngico Adiciona antifúngico empírico Adiciona G-CSF Adiciona novo ATB empírico ATB empírico Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia.

24 Fungos em Neutropênicos
“Clássicos” Candida albicans Candida não-albicans C. krusei C. parapsilosis C. glabrata C. lusitaneae C. tropicalis Aspergillus fumigatus Emergentes Não-fumigatus Aspergillus spp. Fusarium spp. Trichosporon spp. Scedosporium spp. Acremonium spp. Zygomycetes spp.

25 Alvo: terapia pré-emptiva
Candida Aspergillus SNC raro ++ Sinais/sintomas respiratórios - +++ Lesões de pele + Lesões hepáticas raras Sintomas/sinais seios da face Azotemia Febre ++++ Poliartralgia Wingard, JR. CID 39, SS38-43, 2004.

26 Alvo: terapia pré-emptiva
Sinal do Halo Sinal do Crescente Diagnóstico 96% D3 68% 8% D7 22% 28% D14 19% 63% Necessidade de novos métodos diagnósticos!!! Caillot D et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9.

27 IN GOD WE TRUST . FROM ALL OTHERS WE NEED HARD DATA !
Marc A. Boogaerts. Advances in Empirical Antifungal Therapy in Patients with Febrile Neutropenia.

28 Antifúngico profilático em TMO
Randomizado, controlado com placebo Fluconazol ou placebo no condicionamento até recuperar 1000 neutrófilos, toxicidade suspeita ou confirmação de infecção fúngica sistêmica Infecção fúngica invasiva em 21 (116) grupo placebo vs 1 (101) = 18% vs 1% p<.001 Goodman JL et al. N Engl J Med, 1992; 236:

29 Antifúngico empírico: Estudos clínicos prospectivos, randomizados
Pizzo et al, 1982 Neutropênicos com febre > 7 dias com ATB 3 braços: Parar ATB, manter ATB, associar anfo-B Melhor evolução no braço antifúngico EORTC Intern Antimicrobial Therapy Cooperative group Anfo B vs sem antifúngico Ausência de óbito por doença fúngica no grupo anfo Melhor usar em quem não estava com profilaxia (fluco), >15 anos, neutropenia severa ou infecção documentada Pizzo PA et al. Am J Med 1982; 72: EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med 1989; 86:

30 Exigência de estudos testando novos antifúngicos
Anfo B deoxicolato Diminuição da frequência de infecções fúngicas Diminuição da morbi-mortalidade por infecções fúngicas Eventos adversos relacionados com infusão e nefrotoxicidade Exigência de estudos testando novos antifúngicos Wingard, JR. CID 39, SS, 2004.

31 Anfo B vs Anfo B Lipossomal
Walsh et al, 1999. 687 pacientes, duplo-cego, randomizado FUO: febre sem resposta a 4 dias de ATB de amplo espectro Neutropenia : neutrófilos < 500 Anfo B lipossomal 171/343 (50%) Anfo B convencional 169/344 (49%) Menos eventos adversos relacionados com infusão e menos nefrotoxicidade no grupo anfo B lipossomal anfo B 0.8mg/kg Randomizado anfo B lipossomal 3 mg/kg Walsh TJ et al. N Engl J Med 1999.

32 Anfo B lipossomal vs Voriconazol
Estudo prospectivo, randomizado, aberto. 849 pacientes >96 horas de febre em uso de ATB amplo espectro Randomização 1:1 Sucesso 26% voriconazol X 30.6% anfo lipossomal (CI -10.6% a 1.6%, >-10%) = não provou ausência de inferioridade Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002, Jan 24. Marr KA. N Engl J Med 2002, Jan 24.

33 Voriconazol falhou no seu primary endpoint
Anfo B lipossomal vs Voriconazol Voriconazol AnfoB lipos Nº pacientes 415 422 Sucesso 23.7% 30.1% Diferença entre braços -6.1% (-12%, -0.1%) Voriconazol falhou no seu primary endpoint Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002, Jan 24. Marr KA. N Engl J Med 2002, Jan 24.

34 Anfo B lipossomal vs Voriconazol
AnfoLipos  No Breakthrough infection 98.1% 95.0% +3.1% Sobrevida 92.0% 94.1% -2.1% Ausência de descontinuação 90.1% 93.4% -3.3% Defervescência 33.0% 36.0% -3.0% Resposta à infecção do baseline 46.0% 67.0% -20.5% Walsh TJ et al. N Engl J Med 2002, Jan 24. Marr KA. N Engl J Med 2002, Jan 24.

35 Anfotericina B lipossomal versus Caspofungina no tratamento empírico de neutropênicos febris
Walsh, TJ et al. N Engl J Med 2004, Sep 30.

36 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Objetivo Comparar os pacientes com febre persistente e neutropenia que atingem uma resposta favorável com tratamento com caspofungina, comparado com tratamento com anfotericina B lipossomal

37 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Desenho do Estudo Duplo-cego, multicêntrico, randomizado Caspofungina 50 mg qd (após 70 mg dia 1) versus L-AMB 3 mg/kg qd Data Safety and Monitoring Board monitored accumulating data Blinded Adjudication Committee assessed baseline and breakthrough fungal infections

38 Anfo B lipossomal vs caspofungina
População Critérios de inclusão: Idade >16 anos Qt para leucemia,linfoma, outras neoplasias OU transplante de MO ou células tronco. Neutropenia (neutrófilos <500) por 4 dias >4 dias de terapia antibacteriana prévia Febre (>38.0ºC)

39 Anfo B lipossomal vs caspofungina
“Endpoints” primários Sucesso no tratamento da infecção de base Ausência de “breakthrough infection” during treatment or within 7 days post-therapy Sobrevida até 7 dias após tratamento Ausência de descontinuação da droga do estudo precocemente (por toxicidade ou falência) Resolução da febre por 48 horas durante o período de neutropenia.

40 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Sucesso no tratamento da infecção do baseline – Candida e Aspergillus Aspergillus Caspofungina (n=12) 42 L-AMB (n=12) 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Candida Caspofungina (n=12) 67 L-AMB (n=12) 42 10 20 30 40 50 60 70 80 % de pacientes

41 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Sobrevida 100 90 80 70 p=0.044 60 50 Sobrevida % 40 30 20 Caspofungina (n=556) L-AMB (n=539) 10 7 14 21 28 35 42 49 56 63 Dia do Estudo Caspofungin n= L-AMB n=

42 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Mortalidade Número (%) de mortes Caspofungina L-AMB em pacientes com (n=556) (n=539) Infecção no baseline / / (11.1%) (44.4%) Breakthrough infections /29 9/ (34.5%) (39.1%)

43 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Eventos Adversos A favor Caspofungina A favor L-AMB Nefrotoxicidade EAs relacionados à infusão EAs relacionados com adroga* Descontinuação devido a EAs relacionados com a droga* –30 –20 –10 10 Diferença em % *Considerados possível, provável ou definitivamente relacionados com a droga do estudo na opinião do investigador.

44 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Resumo e Conclusões (Eficácia) Caspofungina foi tão efetiva quanto L-AMB como terapia empírica na suspeita de infecção fúngica em pacientes neutropênicos febris. Caspofungina apresenta benefícios quando comparada com L-AMB: Resposta ao tratamento das infecções fúngicas do baseline Ausência de descontinuação precoce Caspofungina influenciou favoravelmente a sobrevida Sobrevida em 7 dias Sobrevida por Kaplan-Meier (p=0.044) Sobrevida após infecção fúngica do baseline (p<0.01)

45 Anfo B lipossomal vs caspofungina
Resumo e Conclusões Caspofungina e L-AMB foram semelhantes para: Breakthrough infection Resolução da febre Caspofungina foi melhor tolerada que L-AMB com relação a: Nefrotoxicidade Eventos relacionados a infusão EAs relacionados com a droga Descontinuação devido a EAs

46 Resumo do Resumo ! Caspofungina passa a fazer parte do nosso “armamentário” antifúngico em neutropenia febril