INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA. 1 HEPATITE (vírica, medicamentosa, isquémica) a - Aguda b – Crónica 2 CIRROSE a - Alcoólica b - Pós-necrótica c - Biliar d - Hemocromatose.

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1 INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

2 1 HEPATITE (vírica, medicamentosa, isquémica) a - Aguda b – Crónica 2 CIRROSE a - Alcoólica b - Pós-necrótica c - Biliar d - Hemocromatose e - Outras (D. Wilson, galactosemia, fibrose quística do pâncreas, deficiência de α1-antitripsina) CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

3 3 DOENÇAS INFILTRATIVAS a - Glicogénio b – Gordura C – Amilóide D – Linfoma/leucemia E - Granuloma 4 LESÕES OCUPANDO ESPAÇO a - Carcinoma hepatocelular b - Abcesso c - Quisto d - Gomas CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

4 5 DOENÇAS FUNCIONAIS ASSOCIADAS A ICTERICIA a - Gilbert b – Crigler-Najjar c – Dubin-Johnson e Rotor d – Colestases da gravidez e recorrente benigna CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA PARENQUIMATOSA

5 1 OBSTRUÇÃO BILIAR EXTRA-HEPÁTICA a - LITIASE b – ESTENOSE c – TUMOR 2 COLANGITE a – Séptica b – Cirrose biliar primária c – Colangite esclerosante d – Medicamentosa e - Tóxica CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA BILIAR

6 1 CIRROSE CARDÍACA E ESTASE PASSIVA CRÓNICA 2 TROMBOSE DA VEIA HEPÁTICA 3 TROMBOSE DA VEIA PORTA 4 MALFORMAÇÕES ARTERIOVENOSAS 5 DOENÇA VENO-OCLUSIVA CAUSAS DE DOENÇA HEPÁTICA VASCULAR

7 1 HEPATITE VIRAL (A, B, C, D, E, F) 2 ÁLCOOL 3 METABÓLICA a – Hemocromatose b – Doença de Wilson c – Deficiência de α1 antitripsina d – Fibrose quística e – Galactosemia f - Porfírias 4 DOENÇA BILIAR a – Obstrução biliar extra-hepática b – Obstrução biliar intra-hepática c – Cirrose biliar primária d – Colangite esclerosante primária CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

8 5 OBSTRUÇÃO DO FLUXO VENOSO a – Síndrome de Budd-Chiari b – Doença venosa-oclusiva c – Insuficiência cardíaca direita 6 FÁRMACOS, TOXINAS, DROGAS E QUÍMICOS 7 DOENÇAS IMUNOLÓGICAS a – Hepatite auto-imune 8 OUTRAS a – Sarcoidose b – Neoplasias primárias ou metastáticas c – Criptogénica CAUSAS DE INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

9 METABOLISMO DOS GLÍCIDOS a – Metabolismo da glicose diminuído (Hiperglicemia) b – Perturbações da neoglicogénese e da glicogenólise (Hipoglicemia) METABOLISMO DOS LÍPIDOS a – Défice de LCAT (Hipocolesterolemia) b – Síntese e reabsorção de sais biliares (Esteatorreia) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

10 METABOLISMO PROTEICO a – Aumento da amoníaco plasmático (encefalopatia) b – Aumento plasmático de aminoácidos aromáticos (alcalose metabólica) c – Aumento de falsos neurotransmissores (encefalopatia) d – Aumento de neurotransmissores inibidores (serotonina e GANBA) (encefalopatia) e – Hipoalbuminemia (edemas e ascite) f – Deficiente síntese de factores da coagulação (Diátese hemorrágica) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

11 FUNÇÃO BILIAR a – Conjugação ou eliminação da bilirrubina (icterícia) b – Fluxo biliar (colestase intra-hepática) (prurido) METABOLISMO HIDROSSALINO a – Retenção de sódio e água (edemas, ascite, hidrotórax) METABOLISMO HORMONAL a – Aumento dos níveis de estrogénios (ginecomastia, eritema palmar, aranhas vasculares) SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

12 HEPATOMEGALIA ICTERÍCIA ASCITE EDEMAS *ERITEMA PALMAR *ANGIOMAS AUMENTO DAS PARÓTIDAS AUMENTO DAS GLÂNDULAS LACRIMAIS CLUBBING ESPLENOMEGALIA DIMINUIÇÃO DO TECIDO MUSCULAR *ALOPÉCIA GINECOMASTIA *ATROFIA TESTICULAR SÍNDROMAS METABÓLICAS E CLÍNICA DA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

13 SHUNTS (ANASTOMOSES) PORTO-SISTÉMICAS

14 ESTÁDIO I a – Asterixis (+), desorientação intermitente e confusão ESTÁDIO II a – Asterixis (++), sonolência e comportamento alterado ESTÁDIO III a – Asterixis (+/-), estupor, mas responde a estímulos dolorosos ESTÁDIO IV a – Asterixis (-), coma, não responde a estímulos Asterixis é um tremor grosseiro, em adejo, que se demonstra mais facilmente nas mãos ESTÁDIOS CLÍNICOS DA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

15 ASTERIXIS

16 DESCONHECIDA a – Amónia (fígado bypassado) b – Mercaptanos (metionina) c – Ácidos gordos de cadeia curta d – Fenóis e – GABA f – Octopamina g – Aminoácidos aromáticos h – Benzodiazepinas endógenas ENCEFALOPATIA HEPÁTICA - PATOGÉNESE

17 1 AUMENTO DA SOBRECARGA DE SUBSTÂNCIAS AZOTADAS a – Hemorragia gastro-intestinal b – Excesso de proteínas na dieta c – Azotemia d - Obstipação 2 ALTERAÇÕES ELECTROLÍTICAS a – Hipocaliemia b – Alcalose c – Hipóxia d - Hipovolemia 3 MEDICAMENTOS a – Opióides, tranquilizantes, sedativos b - Diuréticos 4 DOENÇA VENO-OCLUSIVA (cirurgia, infecção) FACTORES PRECIPITANTES DE ENCEFALOPATIA HEPÁTICA

18 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA: EEG

19 ASCITE

20 Cirrose : - Hipoalbuminemia (diminuição da pressão oncótica plasmática) - Aumento da resistência vascular intra-hepática (aumento da pressão portal) - Aumento da drenagem linfática hepática - Diminuição do volume intravascular efectivo (diminuição da perfusão renal (Renina-angiotensina-aldosterona – retenção de Na+) ASCITE

21 HIPERTENSÃO PORTAL

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23 VARIZES ESOFÁGICAS: ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA

24 HIPERTENSÃO PORTAL: CONSEQUÊNCIAS

25 GINECOMASTIA

26 ARANHA VASCULAR

27 TESTES DE FUNÇÃO/LESÃO HEPÁTICA

28 ICTERÍCIA

29

30 Maioria de casos de óbito por ingestão de cogumelos Toxinas termo-estáveis octapeptídicas bicíclicas ( Faloidina e Amanotoxina ) Faloidina ou falotoxina (acção rápida, dose letal: 0,2mg/kg) Responsável pelos sintomas iniciais GI da intoxicação, induzindo alterações da membrana do hepatócito e morte celular ↓ tensão de O 2 Lesão hepatocelular (zona 3) Amanotoxina (acção lenta, dose letal: 0,1mg/kg) Interfere na transcrição do ADN: liga-se à polimerase II ARN do núcleo dos hepatócitos, bloqueando a síntese de proteínas  necrose celular Dose Baixa: lesão predominantemente renal Alta: lesão hepatocelular (-amanitina) Amanita Phalloides ou Capuz da morte Intoxicação

31 1º Período de latência 5 a 20 horas 2º Sintomas GI intensos Diarreia aquosa Abdominalgias Vómitos (oligúria, choque, cianose) 3º Período sem sintomas 12 a 24 horas 4º Falência hepato-renal 48 horas Amanita Phalloides Clínica da Intoxicação Sem terapêutica, as lesões hepáticas e renais induzem o coma e a morte

32 Fígado SusceptibilidadeLesão PrimáriaLesão Secundária Metabólica Circulatória Insuficiência cardíaca Tóxica Alcoolismo crónico Microbiana Hepatite viralInfecções Neoplasias Carcinoma hepatocelular Metástases

33 Aguda Cr ó nica Hepatopatia

34 – Intrínseca ou Esperada ( paracetamol, tetracloreto de carbono) - dose-dependente - susceptibilidade individual dependente de factores genéticos – Idiossincrática ou Imprevisível (halotano, clorpromazina, isoniazida) - dependente de factores individuais: - metabolização - desenvolvimento da resposta imune - Síndrome de Reye - Esteatose hepática microvesicular - Aspirina em crianças < 12 anos e síndrome febril viral - Relação causal ainda não demonstrada Anatomia-patológica: sem distinção da hepatite viral – Testes sangue Hepatopatia Induzida por Fármacos

35 Alteração morfológica ClasseSubstância Colestase Esteróide anabolizante Ansiolítico Antibiótico Bloqueador dos canais de cálcio Metiltestosterona Cloropromazina Eritromicina Nifedipina, Verapamil Estatose hepática Antibiótico Anticonvulsivo Antiarrítmico Oncoterapêutico Tetraciclina Valproato de Sódio Amiodarona Metotrexato Hepatite Anticonvulsivo Hipotensor Antibiótico Hipoglicemiante oral Fenitoína Metildopa Isoniazida, Nitrofurantoína Troglitazona Granulomas Antibiótico Hipotensor Antiarrítmico Anti-inflamatório Inibidor da xantina-oxidase Sulfonamidas Metildopa Quinidina Fenilbutazona Alopurinol Necrose Hidrocarboneto Metal Cogumelo Analgésico Solvente Tetracloreto de carbono Fósforo amarelo Amanita phalloides Acetaminofeno Dimetilformamida Hepatopatias Indução por Noxas

36 Radicais livres de O 2 Lesão de macromoléculas Lesões do ADN Clivagens polissacáridos Peroxidação lipídica Inactivação: – Proteínas – Enzimas – Receptores – Transportes Hepatopatia Induzida por Fármacos

37 Lenta Perda de tecido hepático  capacidade de regeneração acentuada. Lesões contínuas  podem originar processo de regeneração patológico grave  Cirrose. Mediadores químicos envolvidos – Hepatic Growth Factor (HGF ou factor de crescimento hepático) – TGF- Hepatopatia Regeneração

38 Hepatites A e E Hepatites B e C Hepatite D Vírus Epstein-Barr Citamegalovírus – Infecção aguda  infecção crónica – infecção concomitante pelo vírus B Insuficiência Hepática Aguda Virais

39 Hepatites Agudas Virais Inflamação do parênquima hepático Diagnóstico diferencial através de testes específicos

40 Picornavirus (RNA) Transmissão fecal-oral Incubação – 1 mês (replicação viral lenta) Factores de virulência – cápside – contagioso em fase pré e pós-sintomática Patogenicidade – células NK e T citotóxicas indução por anticorpos, complemento e IFN- Prevenção – saneamento básico higiene pessoal vacinação Infecção aguda, raramente fulminante (mortalidade < 0,5%) Hepatite A

41 Hepadnavirus (DNA) Transmissão – via sanguínea, sexual, parto Factores de virulência resistência a desinfectantes / esterilizantes desenvolvimento insidioso e assintomático da infecção Patogénese Contacto com HBV Infecção Replicação Viral (hepatotropismo) Libertação de antigénios HBs, HBc, HBe IFN-  Expressão MHC Apresentação de antigénios HBV ao sistema imune Activação citotóxicas células T Destruição de hepatócitos Fase assintomática Fase sintomática Hepatite B

42 Depende: – capacidade de desenvolver resposta imune contra o vírus -  na hepatite aguda, necrose hepática maciça, reversível -  necrose pouco extensa, permanência da infecção, progressão para hepatite crónica. - Complicações: cirrose, hepatocarcinoma – Infecção concomitante com agente  (HDV) - hepatite fulminante, potencialmente mortal Hepatite B Resolução

43 Hepatite B Diagnóstico Início AgHBVc (= infecção aguda)  AbHBc Infecção precoce activa AgHBs Resolução e imunidade : AbHBs Infecção crónica : AgHBc = replicação e infecção HBcAb sem replicação e sem potencial infeccioso Infecção crónica AgHBs positivo Inflamação hepática Replicação vírica activa DNA HBV por hidridização AgHBc positivo Aumento das transaminases Biópsia hepática

44 Pré-hepática Intra-hepática Pós-hepática Hepatopatias Colestase

45 Hiperbilirrubinémia Conjugada –  transportadores de membrana (S. Dubin-Johnson, Rotor) – Obstrução ao fluxo biliar Não-conjugada – Produção excessiva de bilirrubina - Anemia hemolítica - Reabsorção de sangue - hemorragia interna - Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia – Deficiência da captação hepática - induzida por drogas - def. enzimática genética – S. Gilbert – Deficiência da conjugação hepática - Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar - hepatite viral ou induzida por drogas - cirrose Colestase

46 Obstrução pré- hepática Colestase Hiperbilirrubinémia Não-conjugada – Produção excessiva de bilirrubina - Anemia hemolítica - Reabsorção de sangue - hemorragia interna - Eritropoiese ineficaz - anemia perniciosa, talassémia –Deficiência da captação hepática - induzida por noxas - def. enzimática genética – S. Gilbert

47 Hiperbilirrubinémia Não-conjugada – Deficiência da conjugação hepática - Def. enzimática genética – S. Crigler-Najjar - hepatite viral ou induzida por drogas - cirrose Obstrução intra-hepática Colestase

48 Hiperbilirrubinémia Conjugada –  transportadores de membrana (Síndrome Dubin-Johnson, Rotor) – Obstrução fluxo biliar Obstrução pós-hepática Colestase

49 Evolução de sintomas e sinais num período < 3 meses Prevalência de sintomas e sinais num período < 6 meses Tipo depende do período entre o aparecimento de icterícia e o desenvolvimento de encefalopatia –Hiperaguda: < 7 dias –Aguda: 8 a 28 dias –Subaguda: 5 a 12 semanas Hepatopatia Aguda Clínica

50 Dependentes da etiologia Sintomas e sinais frequentes Laboratório  Bilirrubina sérica (> 300 µmol/L  grave)  AST e ALT  Tempo de protrombina (medidor da gravidade) Hipoglicémia Hiponatrémia Hipomagnesémia Alcalose respiratória Acidose metabólica Hepatopatia Aguda Sintomas e Sinais

51 Fase inicial ­Anorexia ­Náuseas ­Vómitos ­Astenia ­Mal estar geral ­Artralgias ­Mialgias ­Cefaleias ­Fotofobia ­Faringite ­Tosse ­Sintomas gripais ­Febre – 38 a 39 ºC (hepatite A e E) Lesão hepática estabelecida ­Urina escura ­Fezes brancas ­Icterícia (+ tardia) ­Hepatomegália ­Dor hipocôndrio direito ­Encefalopatia Menor frequência ­Colestase - obstrução biliar extrahepática (raro) ­Esplenomegália ­Adenopatias cervicais Laboratório ­ AST e ALT (ALT>AST) ­ Bilirrubina ­Neutropenia e linfopenia transitórias, seguidas por linfocitose (com linfócitos atípicos) ­  globulina ­IgG e IgM aumentadas Hepatite Viral Aguda Sintomas e Sinais

52 Hipertensão intracraniana Hipoperfusão e lesão neurológica Edema citotóxico (tumefacção dos neurónios cerebrais) Alteração da neurotransmissão nos SNC e SNeuro-muscular, associada à [amónia] elevada no sangue Edema vasogénico (lesão da barreira hemato-encefálica) Insuficiência Hepática Aguda ENCEFALOPATIA

53 Astenia Icterícia Prurido Xantomas Síndrome de mal-absorção Laboratório Fosfatase alcalina e -glutamil transpeptidase aumentadas Défice de vitaminas lipossolúveis (A, D, K) Insuficiência Hepática Aguda COLESTASE Sintomas e Sinais