Curso de Pós Graduação em Pesquisa Clínica Faculdades Oswaldo Cruz Disciplina: Monitoria Visita de Close-out Karen Mattos, Renata Lima, Roberta Santana,

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1 Curso de Pós Graduação em Pesquisa Clínica Faculdades Oswaldo Cruz Disciplina: Monitoria Visita de Close-out Karen Mattos, Renata Lima, Roberta Santana, Suéllen Vaz e Érico Araújo

2 Vista de Close-out: Definições É a visita de encerramento de um estudo em determinado centro; Visita de close - out não pode ser considerada uma mera visita de fim de estudo. É a checagem da perfeita ordem do centro e da qualidade dos dados, visando garantir o cumprimento da GCP e das exigências regulatórias.

3 Objetivos da Visita de close - out A visita de Close - out pretende realizar o fechamento do centro com sucesso a fim de garantir que tudo esteja no lugar certo de forma a poder ser auditado ou inspecionado no futuro, objetivando: 1 – Rever todos os documentos regulatórios, administrativos e contábeis; 2 – Rever toda a contabilidade da droga; 3 – Rever todos os registros retidos no centro referentes a dados de estudo.

4 Quando ocorre a visita de Close - out Quando o Estudo está completo Quando todas as obrigações do Investigador forem cumpridas Quando todos os dados forem capturados e fechados no banco de dados; Por decisão do Patrocinador: Autorização inadequada para pesquisa, desvios graves de protocolo, violações regulatórias, perda de segurança. Quando o PI solicitar que o estudo seja rescindido antes do fim.

5 Quem participa, agendamento e local Devem estar presente todo tempo: CRN e CRC. Deve ser planejado um tempo para : PI, SI e Farmacêutico. A visita é planejada da seguinte forma: Monitor entra em contato com o CRC ou PI, ambos programam uma data comum; é enviada uma carta confirmando a data, horário, local e o número dos participantes. Esta visita deverá ocorrer na sala de pesquisa aonde o sigilo possa ser guardado; Os documentos fonte, CRF’s, Binders regulatórios e outros documentos devem estar separados para a visita e de fácil acesso do monitor.

6 Indicadores: Documentação do estudo Informações completas Assegurar que todos os documentos necessários para a apresentação do estudo estão em conformidade com a GCP Assegurar que as atualizações da documentação (emendas) foram informadas às agências regulatórias durante todo o estudo, fornecendo assim, uma de auditoria clara.

7 Indicadores: Documentação do estudo Arquivo Confirmar o cumprimento dos prazos para o arquivamento da documentação e do material do estudo

8 Indicadores: Documentação do estudo Orçamento Fazer um levantamento sobre os pagamentos referentes ao estudo; os já realizados e os que ainda se encontram pendentes Ter em mãos os comprovantes dos pagamentos efetuados

9 Indicadores: Gerenciamento de dados Validação de dados Adicionar ao documento fonte todas as ferramentas (dados e prazos) que sejam relevantes para o processo de close-out Estar plenamente informado sobre o processamento de dados, de forma que todos os detalhes e dúvidas sejam totalmente esclarecidas e sanadas no ponto de close-out

10 Indicadores: Gerenciamento de dados Dados Eletrônicos Confirmar se o arquivamento está adequado, obedecendo aos prazos e às exigências do sistema de armazenamento eletrônico de dados, antes do processo de saída dos mesmos.

11 Indicadores: Gerenciamento de dados Evento Adverso Sério Assegurar que os dados sobre SAE serão reportados Verificar se os dados de farmacovigilância e segurança são compatíveis com os dados clínicos que o centro possui Assegurar que a equipe do centro é treinada e capacitada para reportar suspeitas de reações adversas sérias inesperadas (SUSARs) uma vez que o estudo foi fechado

12 Indicadores: Considerações da legislação local Comitê de Ética Assegurar a aderência à regulamentação e às exigências do CEP e CONEP em relação aos prazos para o processo de close-out

13 Indicadores: Considerações da legislação local Garantir que a entidade regulatória é notificada do close-out do estudo conforme às exigências locais, ou seja, o monitor deve enviar um relatório final para a Agência Regulatória e caso apareça algum questionamento após o fechamento do estudo, este deve ser esclarecido diretamente com o PI

14 Indicadores: Logística do estudo Fornecedores Externos Se faz necessária uma avaliação do desempenho dos serviços terceirizados analisando se os serviços prestados estão em conformidade com o descrito no contrato, para que possa ser elaborado um feedback.

15 Indicadores: Logística do estudo Medicamento experimental Confirmar a quantidade da medicação experimental presente no centro (quantidade e condições de armazenamento) Acompanhar os prazos para devolução ou destruição da medicação experimental remanescente.

16 Indicadores: Logística do estudo Manipulação de amostras clínicas Assegurar o prazo correto de armazenamento de amostras clínicas, preencher os requisitos legais e documentá-los Assegurar que todas as amostras biológicas são descartadas e destruídas corretamente

17 Guia de Boas Práticas Esse guia refere-se ao arquivamento e manutenção da documentação que é mantida no centro e com o patrocinador durante o processo de close-out do estudo. Deve-se considerar a documentação regulatória e os requisitos de procedimento operacional padrão do patrocinador (SOP).

18 Guia de Boas Práticas Manutenção da documentação do estudo A documentação deve ser mantida atualizada durante todo o estudo, até a visita de close-out Os arquivos do centro e do patrocinador devem ser estruturados e mantidos de forma ordenada, consistente e compatível a fim de que a auditoria ocorra sem problemas Um controle de qualidade final (QC) do Arquivo Central do Estudo (Study Master File) deve ser realizado durante a visita de close-out

19 Guia de Boas Práticas Manutenção da documentação do estudo O monitor deve assegurar que a documentação do estudo (patrocinador, centro, participantes da pesquisa) está sendo mantida dentro dos parâmetros de confidencialidade O Study Master File e os arquivos do centro devem ser revistos para garantir o máximo de compatibilidade entre eles – Qualquer documentação encontrada no centro no final da visita deve ser copiada e enviada para o SMF – Documentos e registros eletrônicos devem ser arquivados adequadamente para evitar deterioração

20 Guia de Boas Práticas Manutenção da documentação do estudo Atividades Recomendadas Entender a estrutura de armazenamento dentro do SMF O patrocinador deve preparar um checklist de documentação pendente para ser apresentada ao site O patrocinador deve verificar se há uma audit trail clara e completa, incluindo a documentação de todos os desvios de procedimento esperados e a resolução dos mesmos

21 Guia de Boas Práticas Arquivo Documentos essenciais e em formatos eletrônicos devem ser arquivados adequadamente e de forma segura, sendo facilmente recuperáveis A documentação do centro e a do patrocinador não devem ser arquivadas no mesmo local e, é de extrema importância garantir a confidencialidade de todas as partes O acesso aos dados arquivados deve ser rigorosamente controlado conforme os SOPs O patrocinador não deve ter acesso direto aos dados arquivados no centro

22 Guia de Boas Práticas Arquivo Atividades Recomendadas O patrocinador e o pessoal do centro devem rever e confirmar o arquivamento dos contratos acordados e instalações O pessoal do centro deve verificar se toda a documentação e materiais arquivados estão completos O monitor deve assegurar que haja uma orientação clara sobre a responsabilidade de cada profissional do estudo

23 Guia de Boas Práticas Arquivo Atividades Recomendadas O monitor deve assegurar que essa orientação seja documentada conforme os procedimentos de notificação para a rescisão dos requisitos de arquivamento Discutir como será feita a identificação do participante do estudo que foi monitorado durante o armazenamento de seus dados a longo prazo a fim de facilitar a sua recuperação Assegurar que os todos os contatos estão no centro para garantir que o centro e o patrocinador se comuniquem em longo prazo e que todas as mudanças nos arquivos serão notificados à pessoa apropriada

24 Guia de Boas Práticas Orçamento O pagamento do investigador e do fornecedor de suprimentos deve ser revisto em relação ao orçamento e, o patrocinador deve reconciliar todos os pagamentos pendentes

25 Guia de Boas Práticas Orçamento Atividades Recomendadas Reconciliar o sistema de rastreamento para pagamentos efetuados e garantir a confirmação de recebimento Implementar processos para garantir que os pagamentos sejam feitos de acordo com o contrato firmado

26 Guia de Boas Práticas Gerenciamento de Dados No fim do estudo, o gerenciamento dos dados deve abranger a resolução de todas as queries e eventos adversos sérios (SAEs) pendentes do estudo clínico

27 Guia de Boas Práticas Gerenciamento de Dados Validação dos Dados O patrocinador deve fornecer ao centro de estudo comunicações escritas sobre os requisitos e prazos para a resolução das queries durante o processo de close-out Uma minuciosa comunicação deve ser mantida entre o monitor e o gerenciamento de dados a fim de manter a documentação clara e facilitar a resolução em tempo oportuno Em curso, a resolução das queries garante o mínimo acúmulo e nenhuma dúvida inesperada no final do estudo.

28 Guia de Boas Práticas Gerenciamento de Dados Validação dos Dados O pré-acordo de prazos para o envio e resolução das discrepâncias deve ser seguido rigorosamente As queries devem ser resolvidas e documentadas exclusivamente pelo pessoal autorizado do centro Uma última visita de close-out deve ser confirmada apenas quando todas as queries estiverem totalmente esclarecidas

29 Guia de Boas Práticas Gerenciamento de Dados Atividades Recomendadas Determinar prazos para o close-out final do centro, no que diz respeito ao bloqueio de dados Antes de conduzir o fechamento do estudo, rever os relatórios de monitoramento e a verificação das fontes de dados (SDV) e de outras correspondências relevantes para determinar o status dos dados do participante da pesquisa O monitor deve colaborar com o gerenciamento de dados para obter uma lista clara e sem discrepâncias das queries pendentes para a resolução final com o centro

30 Guia de Boas Práticas Gerenciamento de Dados Atividades Recomendadas Assegurar que a gestão de dados esteja consciente das datas das visitas ao centro para que eles possam priorizar seu trabalho de acordo com essas visitas Assegurar que as pessoas apropriadas estejam disponíveis no centro para responder todas as perguntas durante a visita O patrocinador deve garantir que todas as queries englobem todos os dados transferidos e bases de dados distintos, onde aplicável

31 Guia de Boas Práticas Dados Eletrônicos Todas as mídias de dados eletrônicos essenciais devem ser armazenadas adequadamente, de forma segura e de fácil recuperação É importante que a confidencialidade seja mantida durante todo o tempo e o acesso aos dados seja controlado Identificar áreas onde é necessário conhecimento específico para a transferência e o armazenamento de dados

32 Guia de Boas Práticas Dados Eletrônicos Atividades Recomendadas Assegurar que o recolhimento do material do estudo (palmtops, notebooks, material não utilizado(CRFs), etc) seja feito de acordo com a orientação do patrocinador Assegurar uma adequada orientação e treinamento no centro para o acesso e a navegação dos arquivos eletrônicos e armazenamento das mídias O patrocinador deve garantir que as orientações exigidas estejam disponíveis para o centro

33 Guia de Boas Práticas Dados Eletrônicos Reconciliação de SAEs Todo esforço deve ser feito para garantir que todos os eventos adversos sérios sejam acompanhados até o resultado final documentado, antes da confirmação da visita final de close-out Uma minuciosa comunicação deve ser mantida entre a gestão de dados, a farmacovigilância, o monitor e o centro a fim de facilitar a reconciliação oportuna e a documentação dos dados de SAEs. O monitor deve ser imediatamente notificado de todas as comunicações entre o patrocinador e o centro

34 Guia de Boas Práticas Dados Eletrônicos Reconciliação de SAEs As principais responsabilidades, os processos definidos e os prazos devem ser estabelecidos para o acompanhamento dos SAEs e seus resultados finais documentados Deve-se verificar se o PI e o CEP têm sido plenamente informados sobre os SAEs de acordo com os prazos e as condições de aprovação ética e orientações regulatórias aplicáveis

35 Guia de Boas Práticas Dados Eletrônicos Atividades Recomendadas Ficar alerta quanto ao surgimento de novos eventos adversos sérios em todo o processo de close-out O patrocinador deve assegurar que todos os detalhes dos SAEs, entre a base de dados clínica e a base de dados da farmacovigilância, estejam coerentes e compatíveis O pessoal do site deve disponibilizar as anotações relevantes dos participantes para garantir que SAEs pendentes sejam reconciliados

36 Guia de Boas Práticas Dados Eletrônicos Atividades Recomendadas Gestão de dados, monitor, farmacovigilância e centro devem comunicar quaisquer dados de forma efetiva a fim de garantir uma eficiente resolução de relatórios de SAEs Assegurar que as informações relativas aos SAEs sejam trocadas entre as partes e estejam documentadas e com o recebimento confirmado Revisar toda a documentação e resolução dos SAEs O patrocinador deve garantir que o centro seja informado de quaisquer eventos /problemas que possam afetar o bem - estar dos pacientes após a conclusão do estudo

37 Informes ao Comitê de Ética Verificar se todos os assuntos relevantes foram reportados Término prematuro do estudo Informações de segurança Confirmação do término do estudo Verificar se o investigador os comunicou ao CEP nos prazos requeridos – documentar qualquer tipo de desvio de reporte de procedimento ou condições de aprovação do estudo clínico; Os acordos de confidencialidade e os objetivos do estudo devem ser mantidos mesmo após o término deste.

38 Atividades recomendadas Informar o CEP quanto: À razão do término prematuro do estudo; Qualquer dado de segurança relacionado ao estudo; A data do encerramento; Assegurar que há documentação que justifique qualquer tipo de desvio de protocolo; Verificar o consentimento das condições de aprovação do estudo; O investigador deve assegurar-se de que qualquer informação de segurança dos sujeitos foram informados ao site.

39 Informes às Autoridades Regulatórias e às Instituições Locais O investigador deve informá-las do encerramento do estudo dentro do prazo requerido O monitor deve assegurar que toda a documentação do Arquivo Central do Estudo estejam completas

40 Logística Fornecedores Externos Revisar a performance dos serviços requeridos versus o contrato; Assegurar que todos os itens do contrato foram cumpridos, incluindo o pagamento final; Visando colaborações futuras, recomenda-se realizar uma reunião com os fornecedores a fim de acertar os “prós e contras” ocorridos no estudo.

41 Documentos do Estudo Toda a medicação dispensada pelo site deve ser passível de ser rastreada; Estabelecer um tempo máximo para o retorno da medicação ao site (embalagem, blíster, medicação remanescente); Deve-se assegurar que todos os sujeitos retornaram a medicação não utilizada ao centro; A data de encerramento do estudo não deve ser confirmada até que toda a medicação tenha sido contabilizada e posteriormente destruída;

42 Atividades recomendadas Verificar se o local de destruição da medicação está documentado e em acordo com o protocolo e se possui certificado desta. O investigador deve preparar um checklist para facilitar a organização de toda a documentação requerida (certificados, controles de calibração e temperatura, etc); Coletar todos os envelopes de quebra de sigilo e verificar a documentação relacionada; Verificar se os documentos ligados à importação/exportação, transporte, envios e possíveis desvios destes estão organizados;

43 Fornecedores O close-out não deve ser realizado até que todos os pagamentos pendentes sejam finalizados; Preparar um checklist dos equipamentos e materiais utilizados durante o estudo; Assegurar que todos os registros de serviços, calibração e destruição de materiais estejam no arquivo central do estudo e, devidamente assinados e datados;

44 Preparação e Conduta do Site Close-out Preparar uma lista de atividades a serem realizadas durante a visita de encerramento: reconciliação de site e patrocinador, estudos, documentação. Gerenciamento de dados: considerações éticas, preparação para uma futura auditoria ou inspeção. Relatório com formato, em tempo oportuno após visita e em conformidade com o patrocinador.

45 Preparação e Conduta do Site Close-out Considerar o encerramento de um site como um processo completo e não apenas uma visita de monitoria rotineira. Obter assinaturas adequadas, as datas e os métodos para a destruição de material didático e documentos pertinente.

46 Preparação e Conduta do Site Close-out O monitor deve declarar por escrito, quando o close-out será feito e confirmar. Assegurar que os indivíduos sejam informados quando o estudo será encerrado. O site deverá discutir e acompanhar o desempenho do estudo e fazer recomendações para futuros estudos.

47 Estudo do site Close-out Assegurar que o armazenamento de amostras clínicas preenchem os requisitos legais e se está documentada. Determinar responsabilidades no caso de uma futura inspeção. Assegurar que todos os equipamentos, desde a locação do local pode ser contabilizada e devolvidos de acordo com os procedimentos acordados.

48 Estudo do site Close- out Verificar a lista de materiais a serem contabilizados e devolvidos. Garantir serviço de calibração e se os registros são arquivados. Verificar se a expedição, correio, importação/exportação estão em ordem.

49 Estudo do site Close- out Assegurar que processos, depósito e arquivamento estão em ordem para uma futura inspeção e que os critérios potenciais para tal sejam satisfeitas. Pessoal do site deve ser lembrado de sua responsabilidade em curso, no caso de uma inspeção. Site e patrocinador devem assegurar notificação imediata de uma inspeção.

50 Estudo do site Close- out A lista de contatos essenciais para patrocinar e pessoal do site deverá ser mantida e atualizada e estar acessível após close-out e até o momento em que o patrocinador autorize a rescisão do arquivamento. Além disso, correspondentes transferências de responsabilidade em caso de futuras alterações de pessoal deverão ser acordadas e documentadas. Determinar responsabilidades no caso de uma futura inspeção.

51 Estudo do site Close- out Garantir que as visitas serão planejadas e preparadas e que as partes envolvidas estarão conscientes dos requisitos para a confirmação final do estudo conclusão. Assegurar que o estudo foi concluído no local de acordo com o estudo, acordos e que todas as ações estão documentadas.

52 Resumindo... Providenciar ao CEP... Documentos requeridos ao término do estudo. Relatório final, quando solicitado. Enviar para a Indústria... Todo material clínico, de acordo com as instruções do patrocinador. Cópia do relatório final encaminhado ao CEP.

53 Resumindo... Arquivo em local seguro... Toda documentação relacionada ao estudo. Número de identificação de cada participante do estudo. Grupo de tratamento de cada participante. Documento fonte de cada participante, e sua respectiva ficha clínica. Conteúdo da pasta do investigador. Outras informações relevantes.

54 Resumindo... Reter em local separado de toda documentação do estudo, uma lista confidencial... de nomes de todos os participantes. das iniciais de todos os participantes. código de identificação do paciente. número de kits ou embalagens designado a cada paciente.

55 Resumindo... Material clínico do estudo... Gerencie o material clínico do estudo após o término, documentando qualquer discrepâncias ou perdas de material clínico. Caso seja aprovada destruição local, não destruir até certificar-se de que todos os formulários de contabilidade estejam completos. Documento de destruição, com certificado de destruição.