Papilomavírus Humanos (HPV)

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1 Papilomavírus Humanos (HPV)
Virologia – MIP Instituto Biomédico Universidade Federal Fluminense

2 Características principais
Agente etiológico das verrugas (tumores epiteliais benignos) Infectam epitélio de pele ou mucosas Alguns tem potencial oncogênico

3 HPV: Papilomavírus humanos
Classificação: Família: Papillomaviridae Gênero: Papillomavirus Altamente espécie-específicos Estrutura: Capsídeo icosaédrico (L1 e L2) DNA dupla fita circular (8Kb) Região INICIAL (E1, E2, E4, E5, E6 a E7) Região TARDIA (L1 e L2) Região REGULATÓRIA (LCR)

4 Quadros clínicos relacionados à infecção pelo HPV
Manifestações clínicas: Benignas: verrugas, papilomas laríngeos, papilomas orais, condilomas genitais, condiloma cervical, epidermodisplasia verruciforme. Malignas: câncer cervical, carcinoma anal; carcinoma de pênis, vulva e oral(em estudo).

5 Genótipos de HPV associados a DST
180 genotipos de HPV podem causar infecção no homem. 45 genótipos envolvidos em DST 27 genótipos de baixo risco (não oncogênicos) -> verrugas genitais 12 genótipos de alto risco (oncogênicos): HPV 16,18,31,33,35,45,58...

6 HPV como agente de DST A infecção do trato genital pelo HPV está entre as DSTs mais comuns do mundo: grande impacto em saúde pública 30 milhões de casos de verruga genital / ano. casos de câncer de colo de útero / ano Infecções assintomáticas: 300 milhões de infectados.

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8 Condiloma acuminado extenso em paciente de 45 anos

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11 Condiloma em cérvice uterina

12 HPV e câncer

13 O câncer cervical 99% dos casos associados à infecção pelo HPV
Segunda causa de morte por câncer em mulheres Incidência: casos por ano / óbitos (50% mortalidade) 80% desses casos ocorrem em países pobres (India, México...) Brasil: casos / ano 4.000mortes / ano (INCA, 2014) Doença totalmente prevenível: detecção precoce = 100% cura

14 * Dados usados até hoje mas que estão desatualizados: HPV45
Prevalência dos diferentes genótipos envolvidos no câncer cervical - dados de 2010* – peculiaridades geográficas * Dados usados até hoje mas que estão desatualizados: HPV45

15 Papilomavírus Humanos
Transmissão por solução de continuidade (microlesões) Célula-alvo: células epiteliais basais da pele e mucosas

16 Replicação acompanha diferenciação celular
Ptnas de capsídeo: montagem e liberação das particulas virais Genes L1 e L2 Induzem a célula a entrar em mitose Genes iniciais E6 e E7

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18 Espectro das Mudanças no Epitélio Causadas pela Infecção pelo HPV
Colo Uterino Normal Infecção pelo HPV / NIC* 1 Câncer Cervical NIC 2 / NIC 3 / .

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20 Espectro de lesões associadas ao HPV, na citologia
Epitélio normal LSIL/NIC1 HSIL/NIC2 Carcinoma

21 Integração do genoma viral
Papilomavírus de alto risco: integração do genoma viral ao DNA celular Ruptura próxima ao gene E2: perda da função de E2 E2 E6 E6 E7 E6 E7 E6 E7 E7 Divisão celular descontrolada

22 Mecanismo molecular de ação dos oncogenes virais
O gene E2 regula a expressão dos oncogenes virais E6 e E7: E2 E2 E2 E2 Os oncogenes virais (E6 e E7) interagem com proteínas do ciclo celular e induzem a célula a entrar em mitose – ligação e degradação da p53 e pRB... E2 E2 E2 E6 E6 E7 E6 E7 E7 E6 E6 E7 E7 E6 Lesão benigna Carcinoma DNA epissomal DNA integrado

23 Mecanismo de ação das oncoproteínas virais dos HPV
Apoptose Permanência em G1 Proteossoma p53 p53 p53 E2F E2F Progressão da divisão celular (indiscriminada) pRb pRb E7 Célula normal: pRb se liga a E2F pRb: proteína retinoblastoma E2F: fator de transcrição que induz a expressão de cdKs

24 Hipermetilação gênica
Mecanismos epigenéticos de transformação Hipermetilação gênica silenciamento gênico descontrole do ciclo celular* malignização Em cerca de 30% dos Carcinomas não há integração...Será metilação?? Pode ocorrer no genoma humano (supressores de tumor*) ou viral (LCR, E2)

25 Efeitos da replicação viral e suas manifestações clínicas:
Todas as pessoas com infecção pelo HPV de alto risco tem câncer??? Infecção transitória : 90% Infecção persistente : 10% Infecção persistente por genótipo de alto risco Integração do genoma viral Fatores de risco

26 Porque o Câncer de colo de útero é tão frequente e o de pênis é tão raro?
Colo: Zona de Transformação Epitélio estratificado epitélio em monocamada Atividade sexual Paridade Ação de hormônios

27 Fatores de Risco Genótipo infectante Tempo de persistência das lesões
Comportamento sexual Outras DST Outros vírus DNA (EBV, MCPyV) Uso de álcool Multiparidade Tabagismo Uso de anticoncepcional oral Predisposição genética

28 Prevenção Preservativo: previne 100% dos casos de câncer cervical ?
previne 80 a 90% dos casos de condiloma Mudança do comportamento sexual Eliminação dos fatores de risco Vacinação Diagnóstico precoce 10 a 20 anos

29 Diagnóstico Rastreamento das lesões pré-malignas: triagem clínica
Colposcopia Papanicolaou Diagnóstico Histopatologia Biologia Molecular Métodos Complementares. Não são usados na rotina. Ex: PCR, Captura Híbrida, Microarray, LBA

30 Citopatologia ou Teste Pap

31 CITOLOGIA SUGESTIVA DE HPV
a - coilocitose b - binucleação c - disceratose

32 Colposcopia HSIL LSIL

33 Colposcopia Imagens obtidas através da colposcopia
Condiloma em Cérvice Uterina

34 Células anormais se espalham profundamente dentro do tecido cervical
Histopatologia SISTEMA BETHESDA: ASCUS LSIL - (Condiloma e NIC 1); HSIL - (NIC 2 e NIC 3/Ca in situ) Ca - Carcinoma de células escamosas. Células anormais se espalham profundamente dentro do tecido cervical

35 Diagnóstico Triagem diagnóstica
Colposcopia, Citopatologia, Histopatologia Técnicas de diagnóstico: C Células, ELISA Biologia Molecular  PCR  Captura do Híbrido

36 Métodos moleculares Detecção do genoma viral: PCR, Captura híbrida, LBA Quando solicitar testes moleculares????? Lesões persistentes Pacientes com recidivas ASCUS Histórico familiar Se detectado HPV de alto risco: Tranquilizar o paciente Acompanhar paciente de 6 em 6 meses Iniciar tratamento Triagem do parceiro sexual

37 Microarray: Amplicon fluorescinado do PCR genérico para HPV é hibridizado em chip (Lâmina) com sondas para 32 genótipos virais

38 Tratamento Objetivo do tratamento: erradicar as lesões e eliminar a infecção Condilomas genitais e cervicais: Destruição química c/ agentes citotóxicos ou cáusticos: Podofilina, Ácido tricloroacético Excisionais: cirurgia Imunomoduladores (IMIQUIMOD, Ixium): em combinação com outra modalidade terapêutica Como escolher o tratamento?? Tipo, localização, tamanho da lesão Fatores econômicos $$: custo do procedimento, n° de consultas necessárias, período de afastamento das pacientes ao trabalho Taxa de recorrência Verrugas localizadas em superfícies úmidas respondem melhor a terapêutica tópica (ATA, podofilina) que as verrugas em superfícies secas. Podofilina: tintura alcóolica derivada da mandrágora americana. Aplicação 1 x sem, por 6 sem ou até as verrugas desaparecerm.

39 Tratamento Tratamento de condiloma genital:

40 Tratamento do câncer cervical
Conização

41 Tratamento das lesões precursoras e do câncer cervical
Histerectomia Cirurgia com alça diatérmica

42 Prevenção Vacinas: Virus like particles
Gardasil (tetravalente) e Cervarix (bivalente) Nonavalente (aprovada)

43 Prevenção Vacinas já no PNI- Plano Nacional de Imunizações do MS
Para meninas de 9 a 13 anos – 2 doses (com intervalo de 5 anos) Vacinas: Virus like particles Gardasil (tetravalente) e Cervarix (bivalente) Vacina recombinante: administração por via intramuscular  ++IgG Qual o papel da IgG em uma infecção localizada??? Efeitos adversos !!! Nonavalente: problema do pecado antigênico original para meninas que já tomaram a 1ª dose das duas outras