Papilomavírus.

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1 Papilomavírus

2 O vírus Classificação: Família Papilomaviridae (anteriormente: Papovaviridae) Genoma DNA dupla fita, circular, Capsídeo icosaédrico => 72 pentâmeros Não envelopado Multiplicação intranuclear Não tem homologia de sequência com poliomavírus Transcrição unidirecional, ≠ poliomavírus (bidirecional) Cerca de 120 tipos reconhecidos A maioria associados a tumores benignos ~ 13 deles associados a cânceres

3 HPV- Epidemiologia Dentro do grupo de HPV de alto risco:
HPV 16 > carcinoma de células escamosas do colo uterino, cabeça e pescoço; HPV18: > adenocarcinomas cervicais

4 Papilomavírus humano (HPV) Estrutura
simetria icosaédrica.

5 HPV Genoma: região inicial E (“early”) => proteínas envolvidas na replicação e transformação (E1 a E8); Região L (large) => codifica as prots. do capsídeo (L1 e L2); LCR (região longa de controle).

6 Classificação e Tipificação
Classificados primariamente de acordo com a espécie e o local que infectam Organização filogenética baseada na homologia do ORF L1 (mais conservado) (12 gêneros, designados por letras do alfabeto grego (alfa, beta, gama, delta e mu: > HPVs)

7 HPV - Replicação Infecta células basais do epitélio=> únicas no epit escamoso capazes de divisão para induzir a lesão Replica como um epissomo, por 2 mecanismos: Replicação plasmideal – basal: genes E inicialmente amplificam cópias e daí replicam a cada divisão celular, com baixo número de cópias; Replicação vegetativa – células terminalmente diferenciadas, a partir dos genes L – levam a produção de milhares de cópias Novos vírions detectados somente nas camadas superficiais

8 Carcinogênese induzida por HPV
Proteínas (onco-proteínas) E6 e E7: Promovem o desequilíbro entre duas rotas importantes de supressão de tumores (Rb e p53) Isso é benéfico ao vírus no epitélio em diferenciação, mas: p53 tem papel crítico no controle de danos ao genoma e estimulando seu reparo; Este desequilíbrio provoca instabilidade genética Infecções persistentes como vírus de alto risco tem maior chance de gerar células imortalizadas, portanto maior risco de câncer.

9 Carcinogênese induzida por HPV
Tendência à integração no genoma O sítio de quebra do genoma viral antes da integração frequentemente exclui a proteína viral reguladora, E2, que controla a expressão de E6 e E7; Consequentemente, E6e E7 são expressas em abundância.

10 HPV - Epidemiologia - Existem mais de 100 diferentes HPVs
- normalmente tumores benignos (verrugas) - condiloma acuminado (igualmente > benignos) - alguns tem forte associação com NIC - alguns: epidermodisplasia verruciforme (manifestação do HPV em imunodeficientes)

11 TRANSMISSÃO Contato direto ou indireto Infecções: na maioria latentes
PI = 6 semanas - 2 anos. No epitélio escamoso queratinizado e não-queratinizado: => mucosa da boca => vias respiratória superiores => conjuntiva => vagina => colo uterino => reto

12 HPV - Epidemiologia DST mais comum entre jovens adultos, sexualmente ativos 75% da população já foi exposta Não há evidências de declínio na prevalência Fase latente (subclínica) duradoura (6 semanas a anos)

13 HPV - segunda maior causa de mortalidade em
mulheres entre anos de idade

14 HPV e cancer cervical - HPV 16 = 50% dos casos de NIC
- outros HPV outros = 18%

15 HPV Trato Genital Tipo Infecção subclínica: todos
Condiloma (verruga) (qqer sítio): 6,11 Condiloma planar (espec. cérvix) ,11,18,31,38 Neoplasia intra-cervical (NIC): associação forte , 18, 31, 45 “ moderada ,35,39,51, 52, 56, 58, 58,68 “ fraca ou nenhuma , 11, 26, 42, 44, 53, 54, 55, 62 Câncer vulvar ou peniano

16 HPV e neoplasias Carcinoma de colo de útero e anus: tumores se desenvolvem ao longo de anos Cancer de cabeça e pescoço: homens > 50 anos Tendem a usar alcool e tabagismo Orofaringe: provável contato orogenital (hábitos sexuais mais liberais) Idade <40 anos

17 HPV e câncer orofaríngeo
Nova entidade- atinge preferencialmente as amígdalas Em 70% a 90% => associados ao HPV 16 Assoalho da língua e laringe: incidência menor Tumores de orofaringe com HPV => Respondem melhor a quimio e radioterapia => prognóstico melhor Sobrevida de 3 anos maior (82%) do que com outros cânceres sem HPV (57%) (n=323; Worden et al. 2008, J. Clin. Oncol. 26: )

18 HPV e câncer orofaríngeo:
Risco maior com histórico sexual com 6 ou > parceiros Quatro ou mais parceiros de sexo oral Homens: maior precocidade sexual Fonte: Heck et al. Int J. Epidemiol. 2010, 39:

19 HPV- 16, 18 e CÂNCER DO COLO DO ÚTERO
Mais comuns na região genital => verrugas genitais ou condilomas acuminados ("crista de galo”) ou planares Lesões sub-clínicas ou planares não apresentam qualquer sintomatologia, podendo progredir para neoplasia intracervical (NIC) caso não sejam tratadas precocemente. Co-fatores que elevam potencial carcinogênico: número elevado de gestações, uso de contraceptivos orais, tabagismo, HIV, outras DSTs.

20 Sinais clínicos

21 HPV - verrugas Verrugas comuns Verrugas planares

22 HPV Verrugas orais

23 Verrugas orais /faciais

24 HPV Verrugas anais Carcinoma de células escamosas Papulose Bowenóide

25 Condilomas acuminados
HPV Genital Condilomas acuminados Idade: 17 Idade: 26 Verrugas pigmentadas

26 HPV - Verrugas

27

28 CONDILOMA VAGINAL CONDILOMA PENIANO

29 HPV- diagnóstico - o vírus não é cultivável em cultivos celulares
Testes inespecíficos: colposcopia citopatologia (Papanicolau) histopatologia peniscopia Testes específicos: microscopia eletrônica imunocitoquímica PCR, hibridização in situ Tipagem: baseada em PCR com diferentes pares de primers

30 HPV- Diagnóstico - três níveis de neoplasia reconhecidos,
denominados NIC 1, 2, 3. - após NIC 3= > carcinoma metastático

31 HPV- tratamento - Desaparecimento espontâneo das verrugas=> pode levar meses ou anos. - Intervenção indicada para lesões dolorosas ou volumosas. -Remoção das verrugas => métodos físicos (remoção por crioterapia, eletrocauterização, excisão com alça diatérmica e laser) => métodos químicos (podofilina, ácido tricloroacético). Carcinoma cervical=>remoção cirúrgica + quimioterapia e/ou radioterapia.

32 HPV Tratamento Não há cura 20-30% resolve sem tratamento
Imiquimod: creme que estimula a resposta imune Podofilina (anti-mitótico) .5% Podofilox solution 5-fluorouracil creme Ácido Tricloroacético Alpha interferon injetável: antiviral Tratamento remove o tumor mas não a infecção

33 Prevenção e tratamento- HPV
Terapias para infecções anogenitais são pobres Remoção cirúrgica é eficaz mas índice de reincidência é elevado. Tratamento como agentes citotóxicos (podofilina, TCA) são comuns mas podem dar problemas de intolerância ao pacientes). Imunomoduladores como Imiquimod é efiicaz e tem taxas de recorrência reduzidas, mas pode causar inflamação local aguda severa. Vacinas terapêuticas em experimentação com E6 e E7 – eficazes em pacientes com lesões benignas e pré-cancerosas, mas não em pacientes com cânceres mais avançados. Ref: Parish J. & Roberts, S Microbiology Today, 40(1):26-29.

34 Vacinas para HPV Vacinação de meninas 12-13 anos com:
Cervarix (HPV-16 e 18) ou Gardasil (16, 18, 6, 11) Gardasil apresenta eficácia de ~90% sobre verrugas genitais Ambas vacinas contém VLPs, ou “virus like particles”, que são formadas pela principal proteína do capsídeo (L1) destes tipos de vírus. Entretanto: Devido a mudanças conformacionais necessárias no vírion para a entrada nas células, o processo de penetração leva várias horas. - Os anticorpos anti-VLP previnem a adsorção à membrana basal; Portanto, a vacina não tem eficácia após a infecção

35 Vacinação pré-exposição Uso de preservativos
PREVENÇÃO - HPV Evitar contato com lesões Vacinação pré-exposição Uso de preservativos

36 FIM DESTE BLOCO