Tuberculose Sara Freitas

Tuberculose - Definição
Doença infecciosa causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis Descoberto bacilo de Koch pelo bacteriologista alemão Robert Koch, em 1882 Pode afectar virtualmente qualquer órgão ou sistema mas apresenta clara prevalência pulmonar (90% casos) Tuberculose: Pulmonar Pleural Ganglionar Renal Uterina Mamária Intestinal ORL …

Tuberculose - Etiologia
M. tuberculosis complex: M. tuberculosis (+++) M. bovis M. caprae M. africanum M. microti M. pinnipedii M. canettii M. tuberculosis – bactéria aeróbica não formadora de esporos, em forma de bastão Neutros pelo Gram mas depois de coradas não perdem a coloração após ácido-álcool – “bacilos ácido-álcool resistentes” (não exclusivo!) M. Bovis – antes uma causa importante de doença por transmissão através de leite não pasteurizado, actualmente responsável por apenas um pequeno nº de casos M. Caprae – relacionado com M bovis M. Africanum – isolado em casos em África M. Microti – raramente encontrado e pouco virulento M. Pinnipedii – infecta focas e leões marinhos no hemisfério sul, encontrado recentemente em humanos M. Canettii – uma forma rara isolada no Este africano A capacidade de ácido-álcool resistência não é exclusiva destas bactérias, podendo encontrar-se tb em espécies de Nocardia e Rhodococcus, Legionella micdadei e os protozoários Isospora cardia e Cryptosporidium

Tuberculose - Etiologia
Intra-celular facultativo (macrófagos) Crescimento lento (tempo de multiplicação horas) Tropismo para o parênquima pulmonar Possibilidade de permanecer quiescente por longos períodos de tempo com reactivação posterior M. Bovis – antes uma causa importante de doença por transmissão através de leite não pasteurizado, actualmente responsável por apenas um pequeno nº de casos M. Caprae – relacionado com M bovis M. Africanum – isolado em casos em África M. Microti – raramente encontrado e pouco virulento M. Pinnipedii – infecta focas e leões marinhos no hemisfério sul, encontrado recentemente em humanos M. Canettii – uma forma rara isolada no Este africano A capacidade de ácido-álcool resistência não é exclusiva destas bactérias, podendo encontrar-se tb em espécies de Nocardia e Rhodococcus, Legionella micdadei e os protozoários Isospora cardia e Cryptosporidium

Tuberculose - Epidemiologia

Portugal

Aumento novos casos: 90-95% em países em vias de desenvolvimento 1,6 milhões de mortes por TB Apenas 5 milhões reportados Estimavam-se 8,8 milhões novos casos WHO 2005

Aumento novos casos em países industrializados décadas : Imigração (de países de alta prevalência) Infecção por HIV Problemática social: aumento pobreza marginalização sem abrigo abuso drogas Desmantelamento de Serviços/Centros de Tuberculose

Tuberculose - Patogenia
Exposição Factores exógenos Infecção Factores endógenos Doença

Patogenia – Da exposição à infecção
Transmissão interpessoal Gotas aerossolizadas pela tosse, espirro ou fala ++ forma cavitária, endobrônquica ou laríngea Outras vias de transmissão (pele ou placenta) são incomuns e sem significado epidemiológico. Factores exógenos Probabilidade de contacto Intimidade e duração do contacto Nº de bactérias expelidas para o ar Concentração de bactérias no ar tendo em conta o volume do espaço e a sua ventilação

Patogenia – Da exposição à infecção
Factores endógenos Imunidade natural (barreiras físicas, transporte mucociliar, …) Imunidade celular e humoral

Patogenia – Da infecção à doença

A inalação com atingimento alveolar pelo BK pode levar a 4 evoluções: destruição imediata do BK (rara) doença rapidamente progressiva (primo-infecção, tuberculose primária) ++ crianças <4 anos e imunodeprimidos Pode ser severa e disseminada Sem grande potencial de contágio infecção crónica ou latente (tuberculose-infecção) doença activa muitos anos após infecção (tuberculose pós-primária ou secundária)

Idade: importante determinante do risco de doença após infecção Incidência mais elevada na adolescência e adultos jovens Risco aumentado nos idosos:  imunidade e co-morbilidades

Patogenia e Imunidade Nidação do bacilo no alvéolo Crescimento livre
Fagocitose pelo macrófago alveolar

Patogenia e Imunidade Macrófago Alvéolo Capilar Monócito Linfócito PMN
Migração de polimorfonucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogénica intra-celular Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito

Patogenia e Imunidade Fagocitose

Patogenia e Imunidade Macrófago Ruptura do fagossoma e do
Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Fagocitose Crescimento livre do bacilo intra-macrófago Macrófago Lisossoma Fagossoma Lisofagossoma (de fusão) Actividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisossoma e novas fagocitoses Ruptura do fagossoma e do lisofagossoma

Patogenia e Imunidade Macrófago Fragmentos MHC Proteína de transporte
Complexo proteico de sinalização Macrófago Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta

Patogenia e Imunidade granuloma Sinalização MHC1 Sinalização MHC2
L.T-CD3 Macrófago infectado L.Tht-CD4 Activação L.Tht-CD8 L.T-CD8 Hipersensibilidade: Mobilização rápida de células, vasculite e liquefacção do caseum Modulação do processo granuloma Acção bacilar Formação de cavidade eliminação de bacilos: Transmissão

Patogenia e Imunidade Linfócito Necrose caseosa auxiliar PMN Capilar
Ptose vascular Macrófago Célula de Langhans Linfócito auxiliar PMN modulador

e acção de grânulos, apoptose,  das lesões
Patogenia e Imunidade Sinalização MHC1 Sinalização MHC2 L.T-CD3/8 L.T-CD3/4 Macrófago 4 L.T-CD8 Activação L.T-CD4 Th 0 L.Tm Th 1 Th 2 Diferenciação Activação Grânulos bactericidas bacteriostáticos Migração de polimorfonucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito  TNF-, citoxicidade e acção de grânulos, apoptose,  das lesões IL 4, 10 e outras Activação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões IL IFN e outras

Tuberculose - Diagnóstico
Primária ++ crianças e imunodeprimidos Andares médios e inferiores Linfadenopatias hilares ou paratraqueais Complexo de Ghon/Renke Pode ser rapidamente progressiva Disseminação hematogénica (miliar) Pós-primária Segmentos apicais e posteriores dos lobos superiores Sinais e sintomas inespecíficos

Tuberculose - Clínica Assintomático Exame objectivo Sintomas gerais
Febre Sudorese nocturna Astenia, anorexia e  de peso Dificuldade de concentração Irritabilidade Sintomas respiratórios Tosse Hemoptises Dispneia Toracalgia Exame objectivo Inespecífico AP – variável, pode ser normal Antecedentes Contágio conhecido Outras alterações Atingimento de outros órgãos

Tuberculose – Envolvimento extra-pulmonar
Mais frequente actualmente pela associação com HIV+ TB ganglionar A forma extra-pulmonar + comum, sobretudo em HIV+ ++ cadeias cervical posterior e supraclavicular Pode originar fístula de drenagem TB pulmonar associada em >40% ++ HIV positivo TB pleural Inflamação por contiguidade ou verdadeira penetração bacilos na cavidade pleural Pode dar derrame volumoso (e sintomático) ou complicado Devem ser efectuadas toracocentese e biopsias pleurais ADA: relevância diagnóstica

Tuberculose – Envolvimento extra-pulmonar
TB ORL Laringe, faringe ou epiglote Disfonia, disfagia, tosse TB genito-urinária Sintomas locais Piúria e hematúria Difícil diagnóstico TB Óssea ++ weight-bearing joints Pode formar abcessos paravertebrais “frios” - paraparésia

Tuberculose – Associada ao HIV
Uma das patologias mais frequentes em HIV+ Se imunidade celular ainda preservada, evolução semelhante a TB pós-primária Se agravada, maioritariamente TB miliar com adenopatias intra- torácicas (não aparentes na TB pós-primária) Positividade da expectoração menos frequente Envolvimento extra-pulmonar em 40-60% (++ linfática, disseminada, pleural e pericárdica) Não há formação de granulomas

Avaliação analítica geral Hemograma Anemia Leucócitos VS Aumento PEF  2 globulinas   globulinas Bioquímica Hiponatrémia Alt funções hepática e renal

Avaliação analítica específica Líquido pleural Líquido pericárdico Líquido peritoneal LCR Alta concentração proteica Predomínio de neutrófilos / linfócitos Contagem elevada de leucócitos Baixa concentração de glicose Elevação da ADA > 40 U/L Elevação do IFN- > 140 pg/ml Mais de 50% da concentração sérica; Neutrófilos na fase inicial e linfócitos mais tarde. IFN – S – 99%; E – 98%. ADA -tuberculose, empiema, pleurisia reumatóide. Os cut-off da Ada variam (se aumentar, aumento a especificidade): 40 para o líq pleura, 36 para o líq perit, 6 para o LCR Elevação da adenosina desaminase – enzima que degrada as bases – purina, e que é necessária para a diferenciação e maturação das células linfóides.

Imagiologia – RX tórax Tuberculose primária Infiltrado na parte média / inferior do pulmão (pneumonia TB), ADNs hilares / mediastínicas, atelectasia, derrame pleural Tuberculose pós-primária Opacidades heterogéneas nos lobos superiores, lesões cavitárias, infiltrados pericavitários, micronodulação/nodulação, derrame pleural / pneumotórax Tuberculose e infecção VIH ADNs hilares, opacidades tipo pneumónico ou reticulo-nodulares, infiltrados miliares, predilecção pelos LI, lesões cavitárias raras

Imagiologia – TC tórax Identificação do tipo de lesões que surgem na radiografia Avaliação da sua extensão Muito sensível na suspeita de TB miliar Detecção de adenomegálias mediastínicas Orientação da punção de lesões suspeitas Sensível na detecção de colecções líquidas intratorácicas Sensível na detecção de adenomegálias extratorácicas Orientação da punção de zonas suspeitas Imagiologia – Ecografia

Teste de Mantoux Utiliza-se no diagnóstico de tuberculose latente Reacção de hipersensibilidade retardada ao PPD Injecção sc de 0,1 ml / 2 U PPD RT 23 Falsos - Desnutrição Imunossupressão TB disseminada Falsos + Outras micobacterioses BCG Este teste é utilizado desde os finais de Consiste na administração subcutânea de 0,1 ml (5 U de tuberculina) de PPD, geralmente na face anterior do antebraço. A reacção é lida 48 a 72 horas após a injecção. O que é medido é o tamanho da induração, e não do eritema. A medição deve ser efectuada em milímetros, sendo o diâmetro a medida do maior eixo. PPD – derivados proteicos purificados. Obtido da cultura do bacilo de Koch por precipitação proteica. As células T sensibilizadas por uma infecção anterior são recrutadas para o local da punção onde vão libertar linfocinas. Estas induzem induração através da vasodilatação local, edema, deposição de fibrina, e recrutamento de outras células inflamatórias para aquela área. Qd falamos em sensibilidade dum teste estamos a falar na % de pessoas com a doença que têm um teste positivo. Portanto, a sensibilidade é tanto maior quanto menor for o nº de falsos negativos. Imunossupressão – medicação, neoplasia, infecção VIH. A especificidade que mede as pessoas sem a doença que vão ter um teste negativo. Portanto, qt maior for o número de falsos positivos, menor a especificidade. Os ags no PPD são partilhados por outras micobactérias, e por isso podem induzir uma reacção cutânea. Estas reacções cruzadas tender a dar indurações menores que aquelas da TB. Em populações em que existem outras micobactérias, a especificidade do teste é altamente dependente do critério usado para definir um teste positivo. Assim, podemos aumentar a especificidade dum teste, aumentando o cutpoint para a positividade. Baixa especificidade e sensibilidade. Booster efect – a imunidade diminui com a idade; um primeiro TST pode ser falsamente negativo; num segundo pode haver efeito booster, que pode ser falsamente interpretado como infecção ou conversão (aumento de 10mm), pelo que se deve fazer o TST em dois passos (o segundo é considerado o correcto)

Teste de Mantoux Nos indivíduos imunodeprimidos, não quero ter falsos negativos e, por isso, diminuo o cut-off. Retirado de American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine – Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children; Vol 161; págs – 1395, 2000

IGRA – Interferon Gamma Release Assay
Tuberculose - Diagnóstico IGRA – Interferon Gamma Release Assay Utilizam-se no diagnóstico de tuberculose latente Mais específicos que a prova tuberculínica QUANTIFERON® - TB Gold e T Spot® Baseiam-se na medição do IFN-ɣ libertado pelos linfócitos T pelos métodos ELISA / Enzyme-linked immunospot assay em resposta à estimulação por proteínas antigénicas - ESAT-6 e CFP-10 - secretadas pelo Mt Nalguns casos de TB activa (TB extrapulmonar ou perante forte suspeita de doença sem que se consiga confirmação bacteriológica) poderá ajudar a fortalecer a suspeita de doença, permitindo uma melhor orientação do caso. O Quantiferon mede o IFN e o TSPOT mede o número de linfócitos activados. Estão comercializados por 2 laboratórios o QTFG (Austrália) - ELISA e o Tspot (Grã-Bretanha) – Enzyme …. Estes péptidos não se encontram nem no BCG nem na maioria das micobactérias não tuberculosas (excepto kansai e Marinum). Um teste destes positivo no contexto de um rastreio de contactos reflecte o grau de exposição a casos infecciosos com maior com maior fiabilidade do que a prova tuberculínica. São mais específicos. Ambas as técnicas de IGRA são igualmente úteis. Sensibilidade sobreponível ao teste de Mantoux, mas com maior especificidade. Faz-se em lab em Lisboa e Porto. Linfócitos T do sangue da pessoa sensibilizada. Esat e CFP – peptídeos sintéticos que mimetizam proteínas nas micobactérias. Tal como o teste de Mantoux, poderia haver falsos positivos com a vacinação BCG. Por isso, tem-se utilizado o antigénio ESAT-6 secretado para detectar a libertação do IFN pelas células T. Permite distinguir infecção TB de reacção induzida pelo BCG. Existem 2 testes Quantiferon – Quantiferon TB-test e Quantiferon G, que diferem nos antigénios utilizados, nos métodos de medição e na interpretação dos resultados. ESAT-6 e CFP-10 são proteínas secretadas pelo Myc tuberculosis, mas que estão ausentes na vacinação BCG, eliminando assim esta fonte de erro. QTF G usa peptídos antigénicos sintéticos. QTF-G menos afectado pela vacinação BCG. Há 2 amostras de sangue – uma vai ser incubada com a mistura dos péptidos sintéticos e outra é incubada com um soro salino. O resultado do teste vai ser a diferença entre o INF obtido pós-incubação do nível de base. Existem Kits – 2 misturas ESAt e CFP, fitohemaglutinina (mitógeno usado como controlo positivo) e salino (usado como solução nil). Resultado positivo - >ou igual a 0,35 UI/ml e 50% dos níveis base Pensa-se que seja um bom teste em crianças e imunodeprimidos.. IGRA – S – 58-89%; E – %; TMantoux – S – 79,8%; E – 97% Resultado + no QTF – G ≥ 0,35 UI/ml e > 50% nível basal

No indívíduo imunocompetente T. Mantoux < 10 mm ≥ 10 < 15 com BCG ≥ 15mm Repete T. Mantoux Indicação para tratar? Indicação para tratar. Sem factores de risco para toxicidade Considera-se que a abordagem ideal para o rastreio dos contactos de fontes de contágio conhecidos seriam a prova tuberculínica (com a sua elevada sensibilidade) em conjunto com os IGRA (com a sua maior especificidade); estes testes têm valor dx ou de exclusão da TB latente em crianças, imunocomprometidos. Ainda não estavam disponíveis há pouco tempo, mas iriam estar. Será possível a curto prazo requisitar estes testes aos testes de Tuberculose de Lisboa e Porto. TST < 10 mm Quantiferon Trata Alta na ausência de alteração clínica ou radiológica Negativo Positivo Alta Trata

Serologia Pesquisa de acs específicos para o Myc. tuberculosis no soro ou noutros líquidos orgânicos Baixa sensibilidade e especificidade Usam-se ags semi-purificados e purificados do mt (ags 5, A60, 72, 38 KDA) e pesquisa dos respectivos acs pela técnica de ELISA Consiste na detecção de acs de diversos ags micobacterianos Os testes serológicos são simples, rápidos e fáceis de executar, daí que cada vez se procuram novos e melhores testes. Esta procura intensificou-se com a descoberta de acs monoclonais e peptídeos recombinantes. Sensibilidade semelhante ao exame directo (embora nalguns estudos estas tenha sido mesmo muito baixa – Tanzânia) e especificidade baixa (falsos positivos podem chegar a 50%); Indivíduos imunodeprimidos, crianças e TB extrapulmonar – erro. Produção de anticorpos variável em resposta a vários antigénios TB

Bacteriologia Amostras Exame microscópico Isolamento em cultura Técnicas de identificação Tipagem molecular Isolamento de micobactérias em cultura Como a infecção por micobactérias pode ocorrer em qualquer local do organismo, há uma grande variedade de materiais obtidos para análise. Expectoração – 3 amostras matinais em dias diferentes; expectoração induzida – pode ser através de aeróssois de soro fisiológico ou hipertónico,

Exame directo Amostras Expectoração Secreções brônquicas LBA Suco gástrico Urina Sangue LCR Líquidos serosos Material biópsia Fácil execução e rápido (24h) Baixa sensibilidade (104 bacilos/ml) Sem especificidade (BAAR) Pouco dispendioso Pesquisa de ác. nucleicos Execução difícil e rápida (48h) Alta sensibilidade (1 cópia de DNA) Com especificidade Dispendiosa Há várias amostras: expectoração – 3 amostras matinais colhidas em dias diferentes; expect induzida – provada por aerossóis de SF ou soro hipertónico, Suco gástrico – particularmente em crianças, que têm dificuldades em expectorar. O suco gástrico deve ser colhido de manhã, em jejum; urina – mais de uma amostra colhida de manhã (jacto médio); sangue – só deve ser colhido em imunocomprometidos; líquido pleural, pericárdico, peritoneal, cefalo-raquídeo, articular, BFO com LBA, escovado, biópsia transbrônquica, biópsia transtorácica, material de biópsia – pulmonar, pericárdico, pleural ganglionar, óssea. Em doentes com doença disseminada – biópsia óssea, medulograma, biópsia pulmonar e biópsia hepática para exame histológico e cultura. A expectoração é o produto patológico mais frequente em micobacteriologia. O exame directo permite o diagnóstico rápido dos doentes bacilíferos, os principais transmissores da doença. A técnica mais utilizada e de rápida, económica e de fácil execução é a observação microscópica dos esfregaços corados pelo método de Ziehl-Neelsen. Pode ser usada, em alternativa, a coloração pelo método da auramina com observação em microscópio de fluorescência, que permite uma leitura mais rápida das lâminas. As culturas das amostras são essenciais por 4 razões: maior sensibilidade que o exame directo, o crescimento dos microorganismos é imp para a identificação da espécie; permite efectuar TSA; permite fazer o genótipo dos microorganismos da cultura (importante em termos epidemiológicos). O meio de cultura mais frequentemente usado é um meio à base de ovo coagulado (meio de Lowenstein-Jensen). Entre os meios gelosados (à base de agar) o meio utilizado tem sido o meio de Middlebrook 7H10. Nestes meios de cultura, classificados como meios sólidos, o aparecimento de colónias visíveis surge em média após 4 a 6 semanas de incubação, sendo de norma que uma cultura seja classificada como negativa se não houver colónias ao fim de 8 semanas. Existem também meios líquidos – Middlebrook 7H12), nos quais o crescimento é mais rápido. Expectoração – 3 amostras matinais em 3 dias seguidos após lavagem da boca com água; Suco gástrico – 3 amostras matinais, em jejum, em dias seguidos. Urina – 3 amostras matinais em dias seguidos. Basta uma hemocultura; só se colhe nos doentes imunocomprometidos. A identificação do Mt é o único método que conduz a um diagnóstico de certeza; as amostras devem ser colhidas antes de iniciar a terapêutica. Directamente na amostra podemos fazer o exame microscópico ou exame directo, pesquisa de ácidos nucleicos,e o exame cultural. Rápido – resposta em 24 horas Pouca sensibilidade, porque são necessários 104 bacilos por ml de amostra para que sejam detectados. Sem especificidade – detecta BARR (micobactérias, Nocardia, Rodococos, …) Alta sensibilidade – teoricamente é possível detectar uma cópia de DNA, 10 bacilos). Pode demorar apenas 6 a 8 horas. Especificidade – identifica o MT complex. 14 x mais cara que o exme directo. As técnicas de amplificação dos ácidos nucleicos não podem substituir o exame cultural, porque precisamos de executar as provas de sensibilidade, é mais sensível que o ex directo (10 bacilos/ml), identificação da espécie; podem haver falsos + por contaminação da amostra e falsos – por reacções de inibição; a acultura permite também identificar as micobactérias oportunistas. A primeira técnica de amplificação a ser descrita foi a Polimerase chain reaction (PCR), baseada na detecção e multiplicação do nº de cópias de uma sequência específica do DNA (sequência alvo do Mt). Nos últimos A têm havido problemas de S (tb extrapulm), E e de reacções cruzadas. Têm surgido técnicas comerciais – por ex. a LCR – ligase chain reaction. Usada qd existe uma forte suspeita clínica de TB e a urgência da situação obriga a um dx rápido, qd o exame directo é positivo e se necessita de confirmação As técn de amplificação só devem ser usadas para dx e não para follow-up, já que detectam bactérias mortas e vivas. A amplificação é menos sensível que a cultura; pode ser normal entrar Myc smegmatis nas secreções genitais. A PCR só se faz em amostras respiratórias. Exame cultural

Meios culturais Técnicas de identificação Meios sólidos - S > exame directo (10 a 100 bacilos / ml) Dx: 17 – 56 dias; TSA: 3 – 6 sem - Menos dispendioso Meios líquidos S > meios sólidos Dx: 7 – 42 dias; TSA: 8 – 12 dias Mais dispendioso Propriedades culturais Propriedades bioquímicas Sondas de hibridização -Sist. AccuProbe -Sist. Genotype HPLC Cultura – gold standard para diagnóstico e TSA As técn moleculares (sondas de DNA) identificam o Myc tuberculosis complex. Meios sólidos – 3 a 8 semanas; líquidos – 1 a 3 semanas. Meios sólidos – Lowenstein-Jense, Middlebrook 7H10 Meios líquidos (middlebrook 7H12) – Os meios líquidos permitiram o desenvolvimento de sistemas automáticos de detecção de crescimento das micobactérias (BACTEC 460 TB, Bact-Alert). Baseiam-se na previsão do crescimento bacteriano através do metabolismo das bactérias; o BACTEC 460 TB – mede a quantidade de CO2 libertada pelo metabolismo bacteriano. É um método radiométrico, mas há tb métodos colorimétricos (MGIT – libertada fluorescência pelo consumo de O2 devido ao crescimento bacteriano). Micobact de crescimento lento (4 a 6 semanas), não cromogénia, formando colónias rugosas em couve-flor, termolábel, niaicna positiva, nitrato redutase positiva, catalase fraca, inibida pelo PNB (p-nitrobenzoato) e HYD (hidroxilamina). Colónias surgem não pigmentadas (aspecto típico nas culturas de agar), com fraca actividade catalase e um teste de redução do nitrato positiva. AccuProbe – extrai-se RNA ribossómico, e faz a hibridização dessa RNA com sonda ed DNA, que tem um marcador quimioluninescente; a luz é depois quantificada. Identifica o Myc tuberculosis complex. Genotype – amplificação directa do DNA e hibridização reversa; permite identificar a espécie dentro do complexo. Propriedades culturais e BQs – 14 a 40 dias; Métodos moleculares – 1 a 2 dias. HPLC – não distingue M tub de M bovis; cromatografia líquida de alta P; requer cultura; baseia-se no facto de cada espécie de micobactéria sintetizar um grupo de ácidos micólicos único. A tipagem molecular tem como objectivo a caracterização das estirpes isoladas de forma que a identificação de uma mesma estirpe bacteriana em diferentes doentes, significará que estão associados com uma provável fonte de contágio comum, e demonstrando a transmissão recente da doença. Imp tb para eliminar contaminações cruzadas no laboratório. RFLP – restrictes fragment length polymorphism Tipagem molecular RFLP Spoligotyping

Métodos invasivos TUBERCULOSE PLEURO-PULMONAR Broncofibroscopia Biópsia transtorácica (BTT) Toracoscopia Toracocentese / Biópsia pleural LP: Análise bioquímica e bacteriológica (ex. directo → raramente +; cultura → %; BP: Análise histológica (granulomas em 60% doentes) + cultura → + 90% Broncoscopia: efectuado quando o exame directo da expectoração é negativo e / ou o doente não consegue expectorar; permite a colheita de amostras – secreções brônquicas, LBA, escovado brônquico,e a análise histológica através de biópsias (biópsia endobrônquica, transbrônquica e aspirado endobrônquico / transbrônquico com agulha . No LBA, a rentabilidade do ex cultural pode atingir os 95%. A BAT vai permitir também uma análise bacteriológica (S – 62%)/ histológica. Guiada por ECO ou TAC permite biopsar nódulos, massas ou infiltrados. A toracoscopia permite a observação directa da cavidade pleural, com análise BQ e bacteriológica do líquido, e biópsias dirigidas (S – 90%). Raramente + (10-20%). O achado de granulomas tem uma especificidade de 95% para TP

Tuberculose - Tratamento
Objectivos primários Morte rápida dos bacilos → poupa tecidos do hospedeiro, ↓ infecciosidade e probabilidade de ocorrência de mutações resistentes. Prevenção de resistências Esterilização dos tecidos → evitar falência de tratamento e as recidivas 3 populações A B C Crescimento rápido nas cavidades (caseum) Crescimento lento em áreas de necrose (ácidas) Fase quiescente/ replicação** Efeito bactericida precoce* 1ª 48 h Agentes esterilizantes 1º R →2º Z 1º H→ R e E Efeito prevenção de resistências H e R → E ** razão pela qual a terapêutica é longa e mantida após cultura negativa para eliminar dos bacilos desta população entrem em fase de replicação. * Rapidez com que o ED e o EC da expectoração se tornam negativos.

Actividade dos antibacilares 1ª linha
Tuberculose - Tratamento Actividade dos antibacilares 1ª linha Agente/ Actividade H R Z E S Bactericida @ ++ + +++/++ (↑ dose) Prev. de Resist +++ ++ à H e/ R Esterilização @ a + elevada; +++- elevada; ++ intermédia; +baixa Isoniazida e Rifampicina Os + importantes no tratamento da TB e são essenciais para esquemas de curta duração Sem R – tratamento curativo de 9 meses Sem HR – cura pode estar comprometida → tratamento + longo (≥ 12 M) Outros antibacilares de 1ª linha: Z, E e Estreptomicina esterilização adicional ↓ risco de desenvolvimento de resistências acelerar a resposta ao tratamento

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Bactericida precoce Esterilizante major Esterilização adicional à R Prevenção de resistência adquirida (H e/ou R) Farmacocinética Via oral Pico 1-2 h após ad Metabolização e eliminação hepática (fenótipo de acetilação)* Metabolização hepática Eliminação hepática e renal Pico 2-3 h após ad Excreção renal Dose adulto 5 mg/kg/dia ou 15 mg/kg 3x/sem 10 mg/kg/dia 20-25 mg/kg/dia, 2º o peso < 55 kg: 1.0 g id ou 1.5 g 3x/sem kg : 1.5 g id ou 2.5 g 3x/sem > 75 kg: 2.0 g ou 3.0 g/sem 15-20 mg/kg/dia, 2º o peso < 55 kg: 0.8 g ou 1.2 g 3x/sem kg: 1.2 ou 2.0 g 3x/sem >75 kg: 1.6 ou 2.4 g 3x/sem Crianças 10-15 mg/kg 20-30 mg/kg 3x/sem 10-20 mg/kg 15-30 mg/kg 15-20 mg/kg (>5 anos) Máx 300 mg/dia 900 mg 3x/ sem 600 mg Ad: 2.0 g/dia – 3.0 g/sem Cr: 2.0 g/dia 1.6 g/dia – 2.4 g/sem < 5 A – se resistência à H ou R Preparaç Cp: 50, 100, 300 mg Xarope: 50 mg/ml Solução parentérica: 100 mg/ml ev/im Cap: 150, 300 mg falta Cp: 500 mg Cp: 100, 400 mg * acetiladores lentos - H com vida média 2h – 2h 40 min; acetiladores rápidos – variação de 45 a 1h e 20 min. Estes indivíduos resultados menos favoráveis nos esquemas unissemanais, mas se administração diária apresentam resultados sobreponíveis.

F 1ª linha Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Efeitos 2º Toxicidade hepática ↑ assint das trans (5x N) hepatite e até hepatite fulminante Neuropatia periférica Piridoxina 25 mg/dia em doentes de risco Diarreia (sorbitol) Efeitos no SNC Reacções de HS Síndrome ~ Lupus Toxicidade hepática hepatite colestática (menos hepatotóxico) R. imunológicas (raras) Tbcitopenia, anemia hemolítica, IR, PTT. Compromisso renal: IR, NTA, nefrite intersticial Perturbações TGI – freq Anorexia, náuseas e diarreia ligeira auto-limitado Flu síndroma menos freq, mas + grave que a H/R Hiperuricémia Assintomática artrite → gotosa aguda Artralgias n-gotosas Perturbações GI Anorexia e náuseas; quadro auto-limitado Erupção cutânea morbiliforme transitória Dermatite de fotossensibilidade Nevrite retrobulbar ↓ da ≠ verde/vermelho e ↓ AV (+ freq. IR e dose > 20 mg/kg) Prevenção: S tratamento ou ↓ dose 15 mg/kg; obrigatório em tratamentos prolonga (>2M) Toxicidade relacionada com a dose e duração do tratamento Nevrite periférica Reacções cutâneas raras

Fármacos de 2ª linha Estreptomicina (AG) F- quinolonas Rifabutina Perfil Modesta contribuição para a potência do esquema terapêutica Bactericida fraco, mas 2 boas características como Abc: Boa absorção oral ↑ concentração do pulmão e Mo Actividade semelhante à rifampicina mas 2 aspectos distintos: Menor indução do cit . P450 (útil em VIH + com TB) Vida média sérica mais longa que a Rifamp (20-25 h vs 2-4 h) Indicações Se suspeita de resistência à medicação inicial Esquemas de retrata/to e insucesso terapêutico Doença extensa inicial Má absorção oral ou incapacidade de usar v.o. (alterações do estado de consciência) TB resistente ao fármacos de 1ª linha Intolerância a fármacos de 1ª linha (segura na doença hepática grave) Útil em doentes com interacções ou intolerância à Rifampicina Utilizado na prevenção da infecção por MAC em VIH+ Ofloxacina Casos resistentes + pelo menos 2 ABc Ciprofloxacina Útil no tratamento de TB e infecções por MAC em VIH+ Via IM ou IV Via oral Ad: 15 mg/kg/dia → 1000 mg/dia > 59 A: 10 mg/kg → 750 mg/dia Cáspsulas de 150 mg

Duração 6M Curta duração incluindo a associação HR durante 6 meses TB pulmonar e extra-pulmonar excepto na TB osteo-articular e meningite TB 9M Esquemas sem associação R/Z Doente com silicoTB Rx inicial com cavitação e cultura + ao fim dos 2 º M de Terap. ↑ Tx de recidiva/ falência de tratamento 4 fármacos: a > dos novos casos são resistentes à isoniazida Fase inicial intensiva - durante 2 meses – morte rápida dos bacilos e melhoria sintomática Fase de continuação – duração de 4-7 meses – esterilização com eliminação dos bacilos residuais (quiescentes) evitando recidivas. É preferível toma diária aos esquemas bi*/trissem (toxicidade ↑) Eficácia sobreponível nos esquemas diários vs 5x/ semana Esquemas de tratamento *Bissemanais associados a > tx de falência terapêutica – não aconselhados!

Sem suspeita de resistência às drogas de 1ª linha 2HRZE – porque E probabilidade de resistência à H iniciamos com 4 fármacos 4-7 HR/ 6HE – se HR não for possível; esterilização tecidos Caso novo 6M 9M Retratamento ou falência terapêutica 1/2HRZES*→ 5 HRE 6M 7 M E- prevenção de resistências à H e/R S- esquemas de retratamento *E e S pd ser suspensos se TSA mostrar sensibilidade aos outros antibacilares Crónicos (suspeita ou resistência confirmada) Regime dirigido em centro de referência Preparações com dose fixa Rifater – H 50 mg; R 120 mg e Z 300 mg Rifinah – H 150 mg e R 300 mg

Quando iniciar? Suspeita de TB grave (clínico-radiológica) potencialmente fatal ex: TB disseminada (miliar) em que o ED negativo Suspeita de TB em indivíduo com ↑ risco de transmissão da doença minimizar contágio Presença de MTC na expectoração (evidenciada por ED+ ou PCR +) Avaliação de base antes do início 3 amostras de expectoração: ED, EC e TSA Provas hepáticas; hemograma com plaquetas e creatinina Serologia VIH, hepatite B e C HIV + - contagem de CD4 Etambutol – teste da acuidade visual e avaliação de visão cromática Estreptomicina – audiograma, teste vestibular, Romberg e Creatinina.

Tuberculose – Monitorização
Avaliação clínica Mensal: avaliar adesão e efeitos secundários Av. laboratorial Vigilância mais apertada se: Se inicialmente provas alteradas Se dç hepática ou renal subjacente Sintomas: náuseas, vómitos, febre…(imediata) ** Parar tudo e iniciar esquema de retratamento HRZES Av. Bacteriológica* Colheita de expectoração (3 amostras) para ED e EC 2/2 sem: se bacilífero → até 2 baciloscopias negativas consecutivas Mensal: até 2 culturas negativas consecutivas EC + após 4 M (5º-6º..) de tratamento – FALÊNCIA TERAPÊUTICA** TSAntibacilares 1ª amostras → repetir se EC+ no fim do 3ª M tratamento Av. radiológica No início e no fim do tratamento (padrão) Se diagnóstico presuntivo → repetir no fim do 2º M tratamento *!! EC negativo e ED + : possível em TB cavitada e já tratada em que estes bacilos são mortos (não indica falência de tratamento)

Regime TOD e tratamento completo
Tuberculose - Tratamento Regime TOD e tratamento completo Regime TOD Toma sob observação directa tem vários objectivos: Vigiar adesão à terapêutica Detecção precoce de efeitos 2º Preferível para todos os esquemas e sempre nos esquemas bissem/trissem > risco de toxicidade Tratamento completo Definido pelo nº total de doses 6 meses 182 doses H e R + 56 doses Z se 7 d/semana 130 doses de H e R + 40 doses de Z se 5 dias/ semana.

Situações particulares: HIV +
Tuberculose - Tratamento Situações particulares: HIV + Diagnóstico e tratamento precoce da TB é essencial VIH + com TB há tx + elevada de mortes no 1º mês – estadio avançado da TB no momento do diagnóstico Quando iniciar antibacilares? CD > 100/uL: 1º tratar TB durante 2 meses Evitar agravamento da TB (reconstituição imune) ↓ efeitos 2º e interacções fármacos CD < 100/uL: ↑ risco de inf. oportunistas ou morte → início simultâneo

Situações particulares: HIV +
Tuberculose - Tratamento Situações particulares: HIV + Esquema : Regime padrão HRZE durante 6M Alguns autores recomendam 9M, se resposta clínica ou bacteriológica lenta culturas + após os 2 primeiros meses Interacções medicamentosas Rifampicina - ↓ dos níveis de antiretrovirais Antiretrovirais podem ↑ níveis de Rifampicina (toxicidade acrescida)

Recomendações coinfecção VIH – TB
Tuberculose - Tratamento Recomendações coinfecção VIH – TB Precoce ( logo que suspeita) TOD em todos os doentes Esquema standard 6 HRZE na ausência de suspeita de resistência Resposta clínica lenta ou culturas + após 2 meses de tratamento – prolongar até 9M Em doentes medicados com antiretrovirais (IP e ou NNITR) Rifabutina em vez de rifampicina Na impossibilidade de usar rifamicinas – estreptomicina – 9M

Interacções medicamentosas
Tuberculose - Tratamento Interacções medicamentosas Ef sobre ARV Ef dos ARV Combinações R com ARV Rifampicina ↓↓ conc dos antiretrovirais ↑ níveis de R (toxicidade) Efavirez (G: Nevirapine) (NNITR) Ritonavir e saquinavir (IP) Rifabutina Menor efeito indutor sobre o cit. P 450 Seguro excepto com saquinavir (IP) delavirdine (NNITR) Desvantagens Indicações Estreptomicina Terapêutica IM T prolongada CI na gravidez Intolerância às rifamicinas ou HARRT incompatível com Rifampicina ou Rifabutina

Forma Duração Corticoterapia Ganglionar 6M A1 Não recomendada D3 Ossos e art 6-9M* Dç pleural 6 M A2 Dç peritoneal Dç genito-urinária Dç disseminada (miliar) Pericardite Fortemente recomendada Meningite TB 9-12M B2 * Devido à dificuldade de avaliação da resposta terapêutica, alguns peritos recomendam os 9 M.

Tuberculose – Tratamento TB latente
Assintomático Mantoux positiva Radiografia normal 17-35 A > 35 A HIV + Tratar TL Ponderar risco benefício** Tratar TL VIH - VIH + doses 6H 9H H: 5 mg/Kg/d (máx.300 mg/d) 2HRZ e 2RZ* 2 RZ* R : 5 mg/Kg/d (máx. 600 mg/d) Z: 20 mg/kg/d (máx 2g/d) 4R R:10 mg/kg/dia (máx. 600) 6 ZE ou 6 ZQ 9H 2x/sem 15 mg/kg (máx.900) H: provas hepáticas (PH) R: HG com plaquetas, Cr e PH Z: ácido úrico e PH Monitorização laboratorial Mensal se H ou R (se FR, alt. iniciais ou ef. 2º) 0, 2ª, 4ª e 6ª se RZ Rx no fim do tratamento ** risco de 2,3% de hepatite tóxica > 50 anos *Aconselhado TOD por ser esquema curto

Tuberculose Resistente (R), Multirresistente (MDR) e Extensamente resistente (XDR)
Resistência aos antibacilares: R-TB Resistência a qualquer antibacilar MDR-TB Resistência a pelo menos Isoniazida e Rifampicina Pode ser ainda resistente a outros antibacilares 1ª linha XDR-TB MDR + resistência a fluoroquinolonas e 1 ou + antibacilares injectáveis (capreomicina, amicacina ou kanamicina)

Resistência aos antibacilares: R-TB Pode manter-se esquema terapêutico de 6 meses Na resistência a isoniazida, manter etambutol e pirazinamida todo o tratamento. MDR-TB FQ + etambutol + pirazinamida + estreptomicina 18 a 24M (pelo menos manter 9M após cultura negativa) XDR-TB Prognóstico reservado Se doença localizada, cirurgia (?)

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