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COLINERGICOS E ANTICOLINERGICOS Prof. Ms.Marcos Pires Disciplina de Farmacologia Básica Curso de Medicina Veterinária.

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1 COLINERGICOS E ANTICOLINERGICOS Prof. Ms.Marcos Pires Disciplina de Farmacologia Básica Curso de Medicina Veterinária

2 CoIinérgicos e Anticolinérgicos Locais de ação ACh Seletividade (sinapses neuroefetoras parassimpáticas pós e gânglios autonômicos). Sinônimos COLINÉRGICOS X PARASSIMPATOMIMÉTICOS

3 CoIinérgicos e Anticolinérgicos

4 DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Divisão dos fármacos: I Drogas de ação direta 1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B) 2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE). Receptores Nicotínicos - pequenas doses X altas doses - localização dos receptores colinérgicos nicotínicos

5 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Divisão dos fármacos: I Drogas de ação direta 1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B) 2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE). Receptores Nicotínicos - pequenas doses X altas doses - localização dos receptores colinérgicos nicotínicos

6 CoIinérgicos e Anticolinérgicos

7 DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Receptores Muscarínicos - Localização (junções neuroefetoras parassimpáticas pós-ganglionares) miocárdio, músculo liso e glândulas exócrinas. - alcalóide muscarina (Amanita muscaria) M1 receptores neurais SNC (córtex e hipocampo) e gânglios autonômicos. M2 receptores cardíacos (átrios, tecido de condução) músculo liso e SNC (localização pré-sináptica). M3 receptores glandulares (exócrinas), músculo liso e endotélio vascular.

8 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS I DROGAS DE AÇÃO DIRETA Ésteres da colina ACh - sem finalidade terapêutica (seletividade e duração de ação) Mecanismo de Ação - A ACh produz resposta excitatória (aumento da permeabilidade aos íons) em alguns tecidos e resposta inibitória (hiperpolarização) em outros. - Age em todos os locais colinoceptores - Efeitos parassimpatomimético - pequenas doses / altas doses efeitos colinérgicos em outros tecidos (receptores muscarínicos mais sensíveis do que nicotínicos)

9 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos Cardiovasculares -Pequenas doses (5-10 µg): FC µg: > RVP e PA (efeitos muscarínicos) Bradicardia (taqui reflexa) efeitos cronotrópico e inotrópico negativos - alterações na condução no tecido cardíaco arritmias e anormalidades do ECG

10 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Músculo liso TGI Bexiga e útero Brônquios - efeitos bloqueados pela atropina (ativação dos receptores muscarínicos)

11 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS SNC - Grupo nitrogênio quaternário lipofóbica - Injeção intra arterial ou aplicação direta altas concentrações aumento da atividade elétrica, excitação e convulsões.

12 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos de grandes doses (50-100µg): efeitos muscarínicos e nicotínicos - defecação, micção e vômito - Estimulação dos efeitos nicotínicos (gânglios autonômicos simpático e parassimpático) e medula supra renal. Efeitos evidenciados com bloqueio muscarínicos (atropina) - Respostas simpatomiméticas Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos).

13 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos de grandes doses (50-100µg): Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos). ACh adrenalina / noradrenalina efeitos simpatomiméticos global na presença de bloqueio muscarínico.

14 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos de grandes doses (50-100µg): Músculo Esquelético - injeção intra arterial (altas doses) fasciculações e contrações sem sincronia paralisia despolarizante. - aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação - receptores muscarínicos dos vasos).

15 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Metacolina, Carbacol e Betanecol - Ésteres da colina efeitos parassimpáticos semelhantes da ACh - Carbacol também atividade nicotínica (gânglios autonômicos) Carbacol (efeitos, em parte, devido à liberação de ACh endógena). - Metacolina (estrutura semelhante ACh) agonista muscarínico sem ação nicotínica nas doses usuais. - Betanecol Praticamente resistentes à decomposição pelas colinesterases

16 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS TGI -Carbacol e betanecol - atividade sobre TGI e trato urinário > coração carbacol intensa salivação e aumento do peristaltismo - defecação e fluidez das fezes Musculatura lisa Musculatura uterina Musculatura bronquiolar Bexiga

17 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Músculo esquelético - Doses elevadas de carbacol fasciculações até paralisia (ação nicotínica) despolarização persistente Outros efeitos Carbacol - ação colinérgica - potente ação sobre gânglios autonômicas e células cromafins da supra renal liberação de adrenalina e noradrenalina efeitos simpatomiméticos difusos.

18 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Pilocarpina muscarina e arecolina Ação parassimpatomimética (atividade nicotínica reduzida).

19 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Mecanismos e Efeitos Farmacológicos Pilocarpina secreções de glândulas exócrinas (salivares, sudoríparas, mucosas, gástricas e secreções digestivas pancreáticas) - o tônus da musculatura TGI - potente ação constritora da pupila

20 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Mecanismos e Efeitos Farmacológicos Muscarina - ação excitatória sobre células de tecidos inervados por nervos colinérgicos pós-ganglionares

21 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Usos clínicos Pilocarpina (0,5-2,0%) tratamento do glaucoma Miose - latência 15 / duração 12-24hs Arecolina (1,3 mg/Kg) uso como tenicida em cães Toxicologia Doses tóxicas de colinomiméticos: - cólica e diarréia e das secreções exócrinas - miose - dispnéia - Antídoto

22 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA Inibidores da colinesterase - função da colinesterase - ação dos anticolinesterásicos (Succinil colina) - ação colinomimética

23 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Fisostigmina (Eserina) e Neostigmina (Prostigmina) Edrofônio (Tensilon)

24 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Mecanismo de Ação - Reversível complexo inibidor-enzima se decompõe a enzima é reativada e inativa ACh -Neostigmina pode atuar diretamente em receptores liberação de ACh (ação secundária). - na junção neuromuscular somática atividade estimulante espasmódica ativação direta dos receptores e também inibição da colinesterase.

25 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Efeitos Farmacológicos - Efeitos parassimpatomiméticos ou muscarínicos - Intensificação da atividade da ACh nos locais nicotínicos.

26 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Efeitos: Estimulação de receptores muscarínicos pós-ganglionares de células efetoras. Estimulação das células cromafins adrenais liberação de catecolaminas. Estimulação inicial e subseqüente bloqueio despolarizante dos receptores nicotínicos de gânglios autonômicos e fibras musculares esqueléticas. Efeitos centrais pronunciados - Mais ativos nos receptores nicotínicos (junção neuromuscular esquelética) do que nos locais muscarínicos das células efetoras autonômicas.

27 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS TGI Fisostigmina e neostigmina produzem do tônus musculatura

28 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos oculares fisostigmina - Constrição pupilar e espasmo de acomodação - PIO

29 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Músculo Esquelético - Além de sua principal ação - inativar a AChE na junção mioneural somática- acredita-se que a neostigmina estimule diretamente os receptores das fibras musculares esqueléticas.

30 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Outros efeitos - doses terapêuticas não produzem efeitos cardiovasculares - altas doses estimulação ganglionar e efeitos muscarínicos coração e vasos sg hipotensão bradicardia (arritmias) - tônus bexiga - músculo liso bronquiolar

31 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Uso Clínico - fisostigmina - produzir miose e PIO - antagonizar curare - impactação e/ou obstruções TGI contra- indicado peristalse violenta ruptura ou intussucepção

32 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Toxicologia Neostigmina não atravessa barreira hematoencefálica em quantidade apreciável. - Doses tóxicas fraqueza muscular esquelética, náuseas, vômitos, cólicas e diarréia. -pupila acentuadamente contraída e fixa - dispnéia; - bradicardia e hipotensão; - paralisia respiratória (bloqueio despolarização da junção neuromuscular) - excesso de secreções - antagonista

33 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA B) Anticolinesterásicos irreversíveis COMPOSTOS ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS Fluorofosfato de diisopropila DFP (protótipo) pirofosfatos alquílicos: hexaetiltetrafosfato (HETP) tetraetilpirofosfato (TEPP) pirofosfortetramida de octametila (OMPA)

34 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA B) Anticolinesterásicos irreversíveis Mecanismo de ação (fosforilação do local ) - agem como inibidores irreversíveis das colinesterases - efeitos colinimiméticos difusos: salivação abundante, vômito, defecação, TGI, micção, bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, excesso de secreções brônquicas. - Efeitos resultam da ativação excessiva dos receptores muscarínicos de junções neuroefetoras pós-ganglionares (ação parassimpáticas). - ocorrem fasciculações dos músculos esqueléticos, espasmos e paralisia muscular estimulação dos receptores nicotínicos. - Gânglios autonômicos liberação de catecolaminas (menos evidente) predominância colinérgica. - Intoxicação convulsões devido a passagem da droga para o SNC e intensificação da ACh no SNC - A morte por intoxicação resulta as combinações de diversos efeitos insuficiência respiratória dispnéia asfixia

35 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA B) Anticolinesterásicos irreversíveis Antagonistas Reativadores da AChE Fármacos que promovem a dissociação do complexo - A pralidoxima (piridina-2-aldoxina-metiodeto, PAM) remoção do grupo fosfato ligado à enzima. - adjuntos terapêuticos Uso clínico dos Organofosforados - anti-helmínticos e inseticidas - diclorvos (coleiras)

36 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS Atropina e escopolamina - alcalóide extraído da beladona, pertencentes as Solanaceae (Atropina belladonna, Datura stramonium e Hyoscymus niger)

37 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS Mecanismo de Ação - interagem com os receptores muscarínicos das células efetoras diminui respostas parassimpáticas - glândulas salivares e sudoríparas são mais sensíveis a pequenas doses / necessárias doses maiores para efeito vagolítico no miocárdio. - músculos lisos TGI são mais sensíveis sendo necessárias altas doses para inibir secreção gástrica. - Efeitos finais dependem da dominância relativa do tônus - Em doses extremamente elevadas a atropina pode bloquear os receptores nicotínicos.

38 CoIinérgicos e Anticolinérgicos

39 DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Sistema Cardiovascular - cronotrópico positivo (não altera a PA). - estimulação transitória dos núcleos vagais do bulbo e receptores periféricos)

40 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS TGI - relaxamento da musculatura lisa (estômago ao colón) - tratamento de espamos e hipermotilidade - secreções (gástrica doses elevadas)

41 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Bronquíolo - diminuem secreções e tônus muscular

42 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos oculares - músculo esfincteriano da íris e o músculo ciliar do cristalino

43 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS SNC - efeitos mínimos - doses elevadas - alucinações e desorientação Toxicologia - teste

44 CoIinérgicos e Anticolinérgicos DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS USO CLÍNICO - freqüentemente espasmo de músculo liso - anestesia - superdosagem dos anticolinesterásicos Bloqueadores Muscarínicos Sintéticos


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