Hepatite C e Gravidez Epidemiologia Diagnóstico

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1 Hepatite C e Gravidez Epidemiologia Diagnóstico
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Hepatite C e Gravidez Epidemiologia Diagnóstico Transmissão materno-infantil Ernesto Antonio Figueiró-Filho

2 Vírus da Hepatite C 1989 - CHOO et al VHC - 80 - 90% das HNANB
40-60 nm Família Flaviviridae Tamanho nm Genoma RNA hélice simples envelope lipídico 9400 nucleotídeos

3 Genoma e produtos do gene
Vírus da hepatite C Genoma e produtos do gene C E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 5’ UTR P7 NS4A 3’ UTR Proteína não estrutural região codificadora Proteína estrutural região codificadora Serine Protease Sinal hospedeiro peptidase C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5A NS5B A B Protease Cofactor Core Protease Envelope Serine protease RNA polimerase Helicase

4 Similaridade de sequência (%)
Vírus da hepatite C Similaridade de sequência (%) Categoria Tipo Subtipo Isolados Quasispecies > 98

5 Vírus da Hepatite C Tipos e subtipos do VHC c a b 4 2 6 5 c 1 3 b a a
SIMMONDS et al, 1993 b

6 História Natural da Infecção pelo VHC
Ictérica (< 10%) Cura 10-15% Infecção aguda Anictérica (> 90%) > 90% “Portador” Crônico Hepatite crônica 20-25% % 20-25% <5% ? HCC I.H. Hepatite crônica (>80%) Cirrose (rara) Cirrose 5-10%

7 ALT anti-VHC Título PI: 7 sem (3-20 sem) Normal Meses Anos
infecção crônica VHC anti-VHC RNA-VHC PI: 7 sem (3-20 sem) Título ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tempo após exposição

8 Características clínicas
infecção crônica VHC Características clínicas Doença pouco sintomática ALT normal em 1/3 dos casos ALT flutuante em 2/3 dos casos Não há boa correlação entre ALT e gravidade da lesão histológica Alterações histológicas mínimas a moderadas proporcionais à duração da infecção Seqüelas mais graves no adulto

9 Epidemiologia Estima-se que 3% (170 milhões) da população
Infecção pelo VHC Epidemiologia Estima-se que 3% (170 milhões) da população mundial esteja infectado pelo VHC É a principal causa de hepatite NANB EUA casos novos/ano portadores de infecção crônica

10 Infecção pelo vírus da Hepatitis C EUA
Novas infecções /ano ,000 ,000 Mortes por ins. hepática Raras Pessoas sempre infectadas (1.8%) milhões ( )* Pessoas com infecção crônica 2.7 milhões ( )* HC –VHC 40% - 60% Mortes por doença crônica/ano 8,000-10,000 CDC

11 Transfusão sangue ou tx órgãos e práticas tradicionais
VHC - Epidemiologia Tratamento c/ fatores de coagulação antes 1987 Hemodiálise longo prazo Transfusão sangue ou tx órgãos antes de 1992 Fatores de risco para Hepatite C Múltiplos parceiros sexuais Drogas injetáveis Injeções de massa e práticas tradicionais nascimento de mães infectadas

12 Prevalência da infecção
HC-VHC na infância Prevalência da infecção pelo VHC na infância 0,2% em crianças < 12 anos 1,4% entre anos casos novos/ano <18 anos casos com infecção crônica

13 Transmissão em crianças
transmissão materno-infantil Transmissão em crianças Parenteral Materno-infantil Co-infecção com HIV

14 Após 1992- materno - infantil
VHC na infância Modos de transmissão Principal fonte de infecção Antes de transfusão de sangue e derivados Após materno - infantil

15 Clareamento do vírus é raro
transmissão materno-infantil Clareamento do vírus é raro Alta taxa de cronicidade, rara evolução para cirrose hepática Demonstrado por estudos moleculares e análise da árvore filogenética Taxa menor em comparação ao VHB e HIV TMI está restrita principalmente nos casos com viremia detectável durante a gravidez ou parto

16 Mães PCR-VHC+ HIV- PCR-VHC+ HIV+ PCR-VHC- (anti-VHC+) HIV- 15,8% 6,2%
transmissão materno-infantil Mães PCR-VHC+ HIV- PCR-VHC+ HIV+ PCR-VHC- (anti-VHC+) HIV- 6,2% (4,6 – 7,8%) 15,8% (11,8 – 19,8%) 0% 23 ESTUDOS BJM, 1997

17 Risco de TMI do VHC de mães HIV+ comparado com mães HIV-
transmissão materno-infantil Risco de TMI do VHC de mães HIV+ comparado com mães HIV- RR (95% IC) Estudo RR (95% IC) Lam Zuccotti Paccagnini Manzini Bossi Tovo Zenetti Mazza Granovsky Resti Combinado 0.38 (0.03, 4.19) 1.88 (0.30, 11.78) 2.20 (0.44, 10.98) 4.71 (0.18, ) 2.64 (0.66, 10.53) 4.58 (1.34, 15.67) 8.82 (3.17, 24.53) 5.11 (0.86, 30.39) 1.73 (0.32, 9.29) 1.98 (1.21, 3.24) 2.82 (1.78, 4.45) 0.1 0.1 1 5 10 Pappalardo,2003

18 transmissão materno-infantil
Risco de TMI- VHC de mães virêmicas para VHC/HIV+ comparado com mães virêmicas para VHC/HIV- RR (95% IC) Estudo RR (95% IC) Bossi Granovsky Mazza Paccagnini Resti Zanetti Zucotti Combinado 2.33 (0.53, ) 1.07 (0.18, 6.29) 0.92 (0.15, 5.51) 1.40 (0.20, 9.87) 1.43 (0.86, 2.38) 8.17 (2.87, 23.28) 1.33 (0.18, 9.73) 1.97 (1.04, 3.74) 0.1 0.1 1 5 10

19 n= 390 crianças anti-VHC+ e PCR-VHC -
transmissão materno-infantil n= 390 crianças anti-VHC+ e PCR-VHC - % Anti-VHC+ 20 40 60 80 100 mãe RNA+ mãe RNA - RN 3-4 7-8 11-12 15-16 19-20 meses Resti et al. BMJ 1998

20 Definição de transmissão materno- infantil
Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens Aminotransferases elevadas Genótipo idêntico mãe e filho

21 Fatores de risco Hepatite aguda Níveis circulantes de vírus materno
transmissão materno-infantil Fatores de risco Hepatite aguda Níveis circulantes de vírus materno Co-infecção com HIV Genótipo RNA-VHC no fluído amniótico Tipo de parto (cesárea vs vaginal) Múltiplas gestações Leite materno HLA DR13

22 transmissão materno-infantil
Considerações O momento em que ocorre a transmissão viral não está determinada Intra-útero Mães com hepatite aguda no último trimestre da gravidez Giacchino et al.,1998 Mães VHC+ que tiveram 1 filho infectado não tem maior probabilidade de infectar um segundo filho Resti et al, 2000

23 Viremia materna X carga viral X taxa de TMI do VHC
transmissão materno-infantil Viremia materna X carga viral X taxa de TMI do VHC > 106 cópias/ml 35 – 50% < 106 cópias/ml % TMI somente com > 5 x 106 cópias/ml próximo ao parto p<0.001 Lin et al, 1995 Moriya et al, 1995 Ohto et al., 1994 403 grávidas anti-VHC+ 275 (68%) – RNA-VHC+ 13 (5% RN) – RNA-VHC+ 0 RN com mãe RNA-VHC – se infectou não houve diferença na carga viral entre as mães que transmitiram ou não o VHC Resti et al, 1998

24 Não há correlação da taxa de transmissão e os diferentes genótipos
transmissão materno-infantil Genótipos Mesma taxa de transmissão vertical em mães VHC+ genótipos 1a, 2b e 3a Transmissão vertical 6/13 mães VHC+ genótipos 1b ou 3a 0/8 mães VHC+ Genótipos 1a ou 2b Moriya et al, 1995 Zanetti et al, 1999 Zucotti et al,1995 Não há correlação da taxa de transmissão e os diferentes genótipos

25 Tipo de parto Vaginal 4 % Cesárea 6 %
transmissão materno-infantil Tipo de parto Vaginal 4 % Cesárea 6 % Resti et al,1998 cesárea eletiva antes da rotura de membranas < risco de transmissão do VHC comparado ao parto normal ou cesárea de emergência Gibb et al, 2000

26 Aleitamento materno RNA-VHC e anti-VHC podem ser detectados no LM
transmissão materno-infantil Aleitamento materno RNA-VHC e anti-VHC podem ser detectados no LM Mães VHC+ e HIV- : a maioria dos estudos não demonstrou associação entre aleitamento materno e transmissão do VHC ao RN Há estudos demonstrando a presença de RNA-VHC no LM de mães virêmicas e transmissão aos RN

27 Cças infectadas pelo HIV tinham probabilidade 3-4 x
transmissão materno-infantil 1.474 mães VHC+, 503 (35% HIV+) 9,2% RN-VHC+ Mães VHC+ / HIV+ p.cesárea 60% menos provável de ter cça infectada (OR=0,36 p=0,01) LM 4x maior probabilidade de infectar o RN (OR=6,41 p=0,03) Mães VHC+/ HIV- p. normal x cesárea (OR=1,17 p=0,66) LM x não LM (OR=1,07 p=0,83) Cças infectadas pelo HIV tinham probabilidade 3-4 x de serem também infectadas pelo VHC European Paediatric Hepatitis C Virus Network, 2001

28 65 grávidas anti-VHC+, RNA-VHC+, HIV- ALT normal
transmissão materno-infantil 65 grávidas anti-VHC+, RNA-VHC+, HIV- ALT normal 100% RNA-VHC+ no colostro 3 meses pós parto 5/65 mães – d.hepática sintomática 3/5 cças – hepatite aguda C (mães com carga viral alta) 60 cças: LM segui/o 8,2m Todas sorol. VHC neg. c/ 1 ano vida Kumar e Shahul,1998

29 CDC: o aleitamento materno não é contra-indicado em mães VHC+
transmissão materno-infantil CDC: o aleitamento materno não é contra-indicado em mães VHC+ AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de que, embora a transmissão do VHC pelo LM não esteja claramente documentada, é teoricamente possível e a decisão deve ser feita individualmente

30 Transmissão materno- infantil
77 estudos prospectivos, quase todos de cohort número de pares mãe-filho variou de 10 a 1.338 identificados 383 casos de hepatite C mãe e filho Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

31 Revisão: janeiro de 1990 – dezembro de 2000 Critérios de inclusão:
transmissão materno-infantil Revisão: janeiro de 1990 – dezembro de 2000 Critérios de inclusão: pelo menos 10 pares mãe-filho restrições de linguagem evitadas identificação da transmissão materno-infantil: (1) anti-VHC+ após 1 ano de idade ou (2) RNA-VHC+ pelo menos 1 vez em < 18 m. idade excluídos testes ELISA de 1a geração ou técnicas de imunoblot recombinante sem PCR confirmatório Weighted rate of incidence : ajustada para tamanho da amostra e variância Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

32 Fatores de risco Todos os estudos weighted rate of transmission
transmissão materno-infantil Fatores de risco Todos os estudos weighted rate of transmission Anti-VHC ,7% RNA-VHC ,3% Área geográfica Itália – mães virêmicas 5,6% Japão - mães virêmicas 6,9% Outros ,1% Rigor para definir viremia RNA-VHC (+) > ,1% RNA-VHC (+) > ,9% Sem RNA na definição ,6% Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

33 Parto weighted rate of transmission
transmissão materno-infantil Parto weighted rate of transmission Vaginal ,3% Cesárea ,0% Aleitamento Materno ,7% Não materno ,9% Co-Infecção HIV Positivo ,4% Negativo ,5% Usuária de drogas injetáveis Anti-VHC + e usuária de drogas 8,5% Anti-VHC + e sem uso de drogas 3,5% Yeung TF, King SM, Roberts EA, 2002

34 Recomendações da AAP para triagem sorológica
transmissão materno-infantil Recomendações da AAP para triagem sorológica Recém-nascidos de mães VHC positivas Anticorpos maternos podem permanecer positivos até por 12 meses Época para realizar anti-VHC – após meses de vida Pediatrics 101:481,1998

35 Conclusões Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC +
transmissão materno-infantil Conclusões Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC + Transmissão vertical está restrita principalmente nos casos com viremia e alta carga viral A associação entre o risco de infecção neonatal e os genótipos ainda não está bem estabelecido Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de parto cesárea e vaginal Não há evidências de maior risco de transmissão com aleitamento materno

36 História natural de infecção perinatal
Estudo italiano Estudo italiano multicêntrico Seguimento: 12-48m (21 + 9,8m) Seguimento:65m (26-90) 14 crianças nascidas de mães VHC+, HIV- 7 crianças VHC+nascidas de mães VHC+, HIV- Assintomáticos ALT elevado –100% no 1o ano RNA + no 1°ano 80% permaneceram + (48m) ALT normal - todos RNA + até final estudo ALT normal em 4 pt Palomba et al,1996 Bortolotti et al ,1997 Bx hepática: mínima atividade

37 Estudo prospectivo - 10 anos da TMI de hepatite C
N= 188 crianças nascidas de mães anti-VHC+ (20,6%: HIV+) Taxa de TMI: 2,7% Anti- VHC - : 37,2% – aos 6 m. de idade 88% - aos 12 m. de idade Crianças nascidas de mães RNA + : Anti-VHC - : 9,21 ± 3,72 m p< 0.05 Crianças nascidas de mães RNA - : anti-VHC - : 7,47 ± 3,46 m 14 crianças nascidas de mães VHC+, HIV- Ferrero et al,2003

38 n= 20 Sexo : 9 F : 11 M Co-infecção materna HIV+ : 6
Transmissão Materno-Infantil pelo VHC I.Criança – FMUSP 2004 n= 20 Sexo : 9 F : 11 M Idade: 1a4m – 15a10 (mediana: 7a1m) Co-infecção materna HIV+ : 6 Nenhuma criança HIV+ PCR + 20 casos (100%)

39 Transmissão Materno-Infantil pelo VHC
Instituto da Criança-FMUSP n=20 ALT normal : 6 ( 30%) > 1,3 x vln : 14 ( 70%) Assintomáticas: 100% Biópsia hepática: 11 casos ( 55%) Metavir : F0 : 5 Inf. Portal: 0: 4 Alt. Periportal: 0: 4 F1: : : 3 F2: : : 4 Tratamento: 4 casos 1 (25%)- RVS 3 (75%)- Sem resposta

40 Progressão para cronicidade – 80%
transmissão materno-infantil História natural da infecção perinatal Recuperação de infecção perinatal é pouco provável É freqüente achado histológico de hepatite crônica porém as lesões são mínimas Progressão para cronicidade – 80%

41 Roteiro para avaliação e seguimento nas crianças de mães anti-VHC+
Mães Anti-VHC+ e RNA-VHC - ALT Anti-VHC Investigar 18-24 meses Crianças ALT normal Anti-VHC - Criança não infectada Resti et al,2003

42 Mães Anti-VHC+ e RNA-VHC+
Resti et al,2003 ALT RNA-VHC Investigar a cada 3 meses Crianças RNA-VHC + RNA-VHC - ALT ALT nl repetir mais uma x nos 12 m RNA-VHC m Anti-VHC m anti-VHC , ALT 18-24 m RNA-VHC + ALT nl Anti-VHC - ALT nl Anti-VHC + RNA-VHC - Criança não Infectada Criança Infectada Infecção prévia