2013 FACIMED. PROF.DR. LUÍS MARCELO ARANHA CAMARGO MÉDICO PhD PESQUISADOR CNPq

Apresentação em tema: "2013 FACIMED. PROF.DR. LUÍS MARCELO ARANHA CAMARGO MÉDICO PhD PESQUISADOR CNPq"— Transcrição da apresentação:

1 2013 FACIMED

2 PROF.DR. LUÍS MARCELO ARANHA CAMARGO MÉDICO PhD PESQUISADOR CNPq spider@icbusp.org

3 MODELOS DE ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS

4  Epidemiologia: conceitos  Etapas do método epidemiológico  Breve história da epidemiologia  Epidemiologia Descritiva  Registro de casos de doenças  Séries históricas  Miscelânia de Estudos  Estudos de Prevalência*  Teste de hipóteses  Epidemiologia Analítica  Estudos observacionais  Estudos de Prevalência*  Caso-Controle  Cohorte  Estudos Ecológicos  Estudos Quasi-Experimentais/Estudos Experimentais  Clinical Trials  Community Trials  Metanálise  Testes de Screening Laboratorial

5  Tem como origem o grego clássico: epi (sobre) + demos (povo) + logos (conhecimento).  O Oxford English Dictionary cita Parkin (1873) como fonte.1873  Contudo, em 1850, já existia uma London Epidemiological Society.1850  Em 1802, a palavra aparece no título do livro espanhol Epidemiología Española (Madrid)!!!!;1802Madrid

6 “....... é o estudo da distribuição e dos fatores determinantes do processo saúde- doença em uma população específica e a aplicação deste estudo para a promoção da saúde” LAST, 1988-modificado

7  Na epidemiologia não se admite que a doença (ou sua ausência) tenha uma distribuição randômica. Há uma ou várias relações causais que a determina (e que às vezes se somam)

8  Descrição de agravos por característica pessoal, tempo e espaço  Descrição de fenômenos científicos, espécies novas de animais, etc.  Descrição da evolução clínica de agravos  Diagnóstico populacional de saúde  Planejamento em saúde  Busca da relação causal  Avaliação de métodos terapêuticos, comportamento e ações educativas  Teste da eficácia de exames diagnósticos

9  Hipócrates há 25 séculos: malária-> clínica e “transmissão”  Escorbuto China 1300-1400-Navegações  Em 1747, o cirurgião escocês James Lind- primeiro ensaio clínico registado na história da Medicina. Frutas cítricas x Escorbuto.1747cirurgiãoescocêsJames LindMedicina  Beribéri-Malásia – 1800  Cholera-morbus asiática – Lacerda, 1832 (Vibrio cholerae-1952-Felippo)

10 Cia. De Abast. de água PopulaçãoNo.Mortes por Cólera Coef.Mort. Específico por 1000 hab. Cia. Southwark 167.6548445,0 Cia. Lambeth 19.133180,9 Fonte: Snow,1855 1855

11 Casos de Febre Reumática (x 100.000), Dinamarca, 1862-1962 Casos de Febre Reumática x 100.000 Ano Fonte: Taranta & Marcowitz, 1989

12  Epidemiologia Descritiva: medidas de morbidade, mortalidade e outras. Distribuição por pessoa, tempo e espaço.  Formulação de Hipóteses: métodos da diferença, concordância, variação concomitante, de “resíduos” e da analogia  Teste de Hipóteses: Epidemiologia Analítica-> Estudos: observacional, quasi-experimental e experimental

13 QUESTÕES ÉTICAS Declaração de Helsinque 18 a Assembleia Médica Mundial 1964 Estudos Experimentais em Anima Nobile Prerrogativas  Fatos cientificamente estabelecidos  Voluntários mentalmente capazes  Esclarecidos sobre os risco  Importância do problema compense os riscos  CEP DE ANIMA NON NOBILE

14  ED: caracterizar quantitativamente e a distribuição de um agravo na população. Caracterizar agravo existente.  EA: buscar as causa dos agravos e sua variação de intensidade na população. Busca causalidade.  Geralmente os ED precedem os EA, são mais baratos e mais rápidos.

15 EPIDEMIOLOGIA DESCRITIVA

16 OBJETIVO 1 Permitir o estudo da evolução de agravos à saúde em regiões demográficas e em sub-grupos de pessoas e no tempo. Aplica-se, p.ex., ao monitoramento de doenças e identificação de doenças emergentes

17  Criar uma linha de base para o planejamento em saúde, avaliação de serviços e alocação de recursos

18 CASOS DE DENGUE/100.000 HAB MESES DO ANO 2001-2010

19  Identificar problemas para serem submetidos aos estudos analíticos e discriminar áreas a serem investigadas. Formular hipóteses. ************************************** ***************** A epidemia de AIDS é um exemplo dos 3 objetivos dos ED:  Detectou a emergência de uma nova doença  Determinou a alocação de recursos (clínicas, medicamentos, centros de screening, etc.)  Direcionou o estudo da etiologia, até então ignorada, a usuários de drogas EV e homo/bissexuais masculinos

20 “Em saúde pública, o primeiro passo na procura de uma provável intervenção é a formulação de uma hipótese razoável e passível de ser testada” Hennekins & Buring Epidemiology in Medicine 1987

21 1. Método da Semelhança 2. Método da Diferença 3. Método da Variação Concomitante 4. Método dos “Resíduos” 5. Método da Analogia* Lilienfeld & Stolley – Foundatoins of Epidemiology, 3rd Ed. 1994

22  Um fator está presente em todas as situações onde ocorre o agravo à saúde. Ex: onde ocorre poluição do ar há um aumento da prevalência de DPOC. Este achado leva a crer na hipótese de que a poluição do ar é um fator que contribui para a DPOC.

23  A maioria ou todas as variáveis são constantes em uma população e existe apenas 1 variável diferente que pode estar implicada com o agravo. P.ex.: estudo da atividade física na redução da DCV. Vejamos uma fábrica qualquer onde os operários têm o mesmo perfil socioeconômico e cultural, idade, gênero, dieta, estilo de vida, entre outros. Aqueles com maior atividade física têm menos DCV.  Hipóteses: maior atividade física, menos DCV

24  A frequência do agravo varia de acordo com a potência do fator suspeito.

25 Coeficiente de Mortalidade por CA de pulmão (x 1.000) por número médio de cigarros/dia em médicos britânicos, 1960. Fonte: Doll, 1964

26  Envolve a subtração de potenciais fatores causais para determinar que fator ou grupo de fatores têm maior impacto em uma variável dependente.  Ex: a determinação de evento CV é determinado por hereditariedade, IMC, dieta, stress, tabagismo, exercício físico e perfil lipídico. Daí, determina-se o fator de maior impacto por análise multivariada.

27  O modo de transmissão e e sintomas de uma doença de etiologia desconhecida pode ter uma padrão similar a de um agravo conhecido. Isto sugere um mecanismo de transmissão e etiologia similares.  P.ex: Doença dos Legionários. 1976

28 INCIDÊNCIA DE LTA100.000 CASOS/ BIONI/2012 BIONI/2012-DOUTORADO

29 LTA M NEGRO/RONDÔNIA- CASOS/100.000 BIONI-2012-DOUTORADO

30 PROJETO CHRONUS- MONTE NEGRO, 2012

31 BASANO, 2012-DOUTORADO

32 ESTUDOS ANALÍTICOS

33  Considerar:  Possibilidade de manipular a fator de exposição pelo investigador, por instituições ou a pela natureza (FE)  Possibilidade de randomização da amostra (RA)

34 ECOLÓGICO MISCELÂNIA PREVALÊNCIA CASO-CONTROLE COHORTE QUASI-EXPERIMETAIS EXPERIMENTAIS/METANÁLISE CUSTO ESPECIFICIDADE RAPIDEZ GENERALIDADE

35  TAMANHO AMOSTRAL  ERRO DESEJADO (<5%)  FREQUÊNCIA DO EVENTO  UNIVERSO AMOSTRAL  EFEITO DE CLUSTER  RANDOMIZAÇÃO  SORTEIO  LISTA RANDÔMICA  SISTEMÁTICA ESTRATIFICADA

36 OPEN EPI EXERCÍCIO http://www.openepi.com/OE2.3/Menu/OpenEpiMen u.htm Exercício 1 Calcular Amostra População= 1.000 pessoas Prevalência Esperada=5% Erro=5% AMOSTRA=69 Exercício 2 Calcular Amostra População= 10.000 pessoas Prevalência Esperada=5% Erro=5% AMOSTRA=73

37 Exercício 3 Calcular Amostra População= 10.000 pessoas Prevalência Esperada=1% Erro=1% AMOSTRA=367 Exercício 4 Calcular Amostra População= 10.000 pessoas Prevalência Esperada=1% Erro=5% AMOSTRA=16

38 Exercício 5 Calcular Amostra População= 1.000 pessoas Prevalência Esperada=20% Erro=5% AMOSTRA=198 Exercício 6 Calcular Amostra População= 1.000 pessoas Prevalência Esperada=20% Erro=1% AMOSTRA=861

39  De uma população de 1.000 pessoas, necessito fazer uma amostra randômica de 198 pessoas. Como faço?  http://rechneronline.de/random-numbers/

40 FERATIPO DE ESTUDO NÃO OBSERVACIONAL SIMNÃOQUASI-EXPERIMENTAL SIM EXPERIMENTAL CUSTO $$ EFICIÊNCIA

41  Não há controle sobre o FE e a RA  Há 5 modalidades  Analíticos:  Estudos de Prevalência (Também descritivo)  Estudos Ecológicos  Estudos Caso-Controle  Estudos de Cohorte  Estudos Híbridos (Nested)  -> Testar e gerar novas hipóteses etiológicas

42  Conhecer variáveis da população, como aspectos sócio-econômicos, peso, PA, altura, etc.  Medir substâncias no organismo: antígenos, anticorpos, metais, inseticidas, lipídeos, etc.  Levantar hipóteses

43 Caso/ExposiçãoDoença+Doença -Total Exposição + ABA+B EXPOSTOS Exposição - CDC+D NÃO EXPOSTOS Total A+C DOENTES B+D NÃO DOENTES A+B+C+D TOTAL USOS: 1-ESTUDO DE PREVALÊNCIA-RAZÃO DE PREVALÊNCIA 2-ESTUDO DE CASO CONTROLE – ODDS RATIO 3-ESTUDO DE COHORTE- RISCO RELATIVO 4-ESTUDO ECOLÓGICO COMPARADO

44  Há controle do FE e não há RA  Exemplo: comparação da letalidade em acidentes automobilístico em estados (EUA) que obrigam ou não o uso de cinto de segurança (FE). A queda da letalidade nos estados com cinto de segurança sugere a hipóteses da eficiência da medida.

45  Há controle de FE e RA.  Sinônimo: Ensaio Clínico ou Clinical Trial  Pode abranger indivíduos (clinical trial): teste de drogas ou procedimentos a nível de indivíduo  Pode abranger a comunidade (community trial), p.ex: cessar tabagismo, atividade física, uso de álcool, dieta x impacto na comunidade

46 ESTUDOS OBSERVACIONAIS ECOLÓGICO

47  Estudos na qual a unidade de análise é uma população  Utilizados para avaliar como o contexto ambiental ou socioeconômico podem afetar a saúde de grupos populacionais

48 Objetivos  Gerar hipóteses etiológicas a respeito da ocorrência de determinada doença  São geralmente de baixo custo, pois usam dados secundários  Avaliar a efetividade de intervenções na população  Tipos de Estudo  Estudo Ecológico Comparado (similar ao estudo de prevalência): porém a unidade é a comunidade e não se sabe com exatidão o nível de exposição individual ao fator de agressão)= Tabela 2x2  Estudo Ecológico de Tendência: analisa a nível de comunidade a evolução da frequência da doença em relação à exposição e ao tempo Ex: radiação solar x incidência de CA ovariano em populações Ex: Fluoretação de água x prevalência de cárie em populações EX: Dieta com gordura x CA de mama em diferentes países ao longo do tempo

49  “O bias (viés) que pode ocorrer em função das observações realizadas a nível de grupos/agregados não necessariamente representam a associação existente a nível individual”  LAST, JM A DICTIONARY OF EPIDEMIOLOGY 4TH ED. NY, NY. OXFORD UNIVERSITY PRESS, 2011

50  EX: ENFIZEMA MAIS PREVALENTE EM PALM SPRINGS (ÁREA BUCÓLICA) E MENOS PREVALENTE EM LOS ANGELES (ÁREA POLUÍDA).  Explicação: os enfisematosos, após trabalharem em LA drante a vida, aposentam-se com enfisema em Palm Springs (Efeito Imigração)

51 DIFICULDADE EM SE MEDIR O GRAU DE EXPOSIÇÃO E A INTENSIDADE DA DOENÇA, UMA VEZ QUE A UNIDADE OBSERVADA É UM GRUPO (COMUNIDADE) E NÃO O INDIVÍDUO. NÃO É POSSÍVEL INDIVIDUALIZAR O RISCO.

52  Descrição de espécies animais/vegetais e fenômenos novos  Descrição de ciclos biológicos  Relato de experiências  Estudos qualitativos  Outros

53  Colhe-se informações e/ou material biológico em um momento do tempo (ou mais) em uma amostra definida de uma população (ou toda a população)  Conceito de Amostra: tem que ser representativa do universo, portanto de que ser randômica e ter um tamanho adequado.

54 FrequênciasDoentesNão Doentes Total ExpostosABA+B Não Expostos CDC+D TotalA+CB+DN A+C/N= PREVALÊNCIA PREVALÊNCIA EXPOSTO: A/A+B PREVALÊNCIA NÃO EXPOSTOS: C/C+D RAZÃO DE PREVALÊNCIA= A/A+B//C/C+D

55 CategoriasMansonellla+Mansonella -Total Homem80 (a)20 (b)100 Mulher20 (c)80 (d)100 Total100 200 (n) A+C/N= PREVALÊNCIA=50% PREVALÊNCIA EXPOSTO: A/A+B=80% PREVALÊNCIA NÃO EXPOSTOS: C/C+D=20%

56  Viés de memória  Limitado no tempo e espaço  Ineficiente para doenças raras  Baixo Custo  Rápidos  Cria hipóteses

57 ESTUDOS OBSERVACIONAIS CASO-CONTROLE

58 Consiste em um estudo onde o pesquisador aloca um grupo de pacientes com o evento (doença) e outro, pareado, sem o evento (doença) e estuda fatores de risco ou características que podem determinar o evento (doença).

59 Não-Doentes Doentes Expostos Não-Expostos Expostos Não-Expostos

60 EXEMPLOCASOCONTROLE 1CASO NA COMUNIDADEAMOSTRA DA POPULAÇÃO NA MESMA COMUNIDADE 2AMOSTRA POPULACIONALCONTROLES EM AMOSTRA DA POPULAÇÃO 3CASOS EM TODOS OS HOSPITAIS DA COMUNIDADE AMOSTRA DE VIZINHOS DOS CASOS 4CASOS DE 1 OU MAIS HOSPITAIS NA COMUNIDADE CONTROLES NOS HOSPITAIS 5TODOS OS CASOS DE 1 HOSPITAL TODOS O CONTROLE DO MESMO HOSPITAL 6NENHUM DOS ACIMASELECIONAR COMO CONTROLE OS PARENTES

61  Mais suscetível a vieses de seleção de controles  Viés de memória  Não se aplica quando o fator de risco ou exposição é raro  Não mede incidência, pois geralmente não é uma amostra representativa da população

62 EXPOSIÇÃODOENÇA+DOENÇA- Fator +AB Fator -CD OR= AxD/BxC

63 DROGACA+CA- EXPOSIÇÃO+204552 EXPOSIÇÃO -9145 OR= 204 x 145/552x9= 5,95 Indivíduos exposto têm 5,95 x mais “risco” de CA OR= AxD/BxC

64  ESTIMA O RISCO, MAS NÃO É FIDEDIGNO, POIS NÃO TEM BASE POPULACIONAL E É RETROSPECTIVO  PODE DAR UMA BOA ESTIMATIVA DE RISCO SE:  OS CONTROLES SÃO REPRESENTATIVOS DA POPULAÇÃO  SE OS CASOS SÃO REPRESENTATIVOS DE TODOS OS CASOS  SE A FREQUÊNCIA DA DOENÇA É PEQUENA NA POPULAÇÃO

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66  Relativamente Barato  Permite investigar vários fatores de risco  Pode ser usado em doenças raras  Rápido  Número de pessoas relativamente pequeno  Pareamento importante

67  Viés de memória  Má qualidade de registro  Limitado no Tempo  Limitado no Espaço  Não permite cálculo de incidência ou prevalência  Não estima o risco com precisão  Se a exposição for baixa, o estudo pode não funcionar

68  CA e exposição intra-útero por dietilstilbestrol  CA colo útero x fumar  Chili pepper x CA gástrico  Chá verde x CA pulmão  Fumante passivo x CA em crianças  Eficácia de colonsocopia para screening de CA  Uso doméstico de antibiótico X BCP resistente  Anestesia em gestantes x malformação congênita

69 ESTUDOS OBSERVACIONAIS COHORTE

70  Método epidemiológico analítico em que identificam grupos que estiveram, estão ou estarão expostos ou não-exposto (a um risco), ou exposto em graus diferentes (ao risco) e observação da ocorrência do evento (doença). Implica em grande número de pessoas e vários anos de estudo.

71 Prospectivo Exposição Peso ao Nascer Peso < 2500g Peso>2500g Desfecho Morte Sim Não Sim Não Investigador

72 Retrospectivo Sim Não Sim Não Desfecho Morte Exposição Peso ao Nascer Peso < 2500g Peso>2500g Investigador

73  EXPOSIÇÃO RARA, POUCO FREQUENTE  Etiologia de doenças. Ex: fumo x CA pulmão  História Natural da Doença. Ex: evolução de pacientes HIV+  Estudo de Impacto de Fatores Prognósticos. Ex: PSA e CA de próstata  Intervenções Diagnósticas: PCCU x CA colo  Terapêutica: TARV x AIDS  Exposição: RX, UV, etc. x CA  Comportamento: dieta, atividade física, etc.  Estuda vários tipos de desfecho: morte, incidência

74  A situação dos participantes quanto à exposição de interesse determina sua seleção para o estudo.  Podem ser prospectivos (exposição presente e desfecho não presente no início do estudo) ou retrospectivos (exposição e desfecho presentes no início do estudo).

75 DROGASuicídio+Suicídio - EXPOSIÇÃO+199 EXPOSIÇÃO -49149 TOTAL68158 RR= (0,7)/(0,2)= 3,5 Indivíduos exposto têm 3,5 x mais risco de suicídio RR= A/(A+B)/C/(C+D) ou Ie/Ine Incidência da doença nos expostos I e = a/ (a+b) = 0,7 Incidência da doença nos não-expostos I ne = c/ (c+d)=0,2

76 aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa

77  Controla a exposição  Não tem amostra randômica  Similar a estudo ecológico  Ex: cinto de segurança x redução de mortalidade no trânsito

78 Faz-se intervenção terapêutica ou profilática em indivíduos ou em uma comunidade e mede-se a eficiência da intervenção. O pesquisador controla a exposição ao fator. Clinical Trails = ensaio clínico (EXPERIMENTAL) Community Trials= ensaio comunitário (QUASI- EXPERIMENTAL)

79 ECCT EXPERIMENTALQUASI-EXPERIMENTAL TESE DE DROGA E PROCEDIMENTOS MUDANÇAS COMPORTAMENTAIS FOCO NO INDIVÍDUOFOCO NA COMUNIDADE RANDOMIZAÇÃONÃO –RANDÔMICO EXPOSIÇÃO CONTROLADA DURAÃO DIAS A ANOSGERALMENTE DURA MAIS TEMPO PARTICIPAÇÃO LIMITADA A ALGUMAS PESSOAS COM DOENÇAS NÃO NECESSARIAMENTE O CRITÉRIO DE DOENÇA É MENOS RIGOROSO INTERVENÇÃO CONTOLADA RIGORASAMENTE SEM MUITO RIGOR ADEQUADO PARA TESE DE HIPÓTESES RESTRICATS(DROGAS, VACINAS) ADEQUADO PARA TESTEE DE MEDIDAS EDUCATIVAS OU COMPORTAMENTAIS ESTUDO CEGONÃO-CEGO

80  Comunitários (Community Trials): Flúor x Cárie – Califórnia Doença Coronariana x Prevenção na Finlândia Mede comportamento e medidas educacionais para comunidades

81  Terapêutico ou Preventivo  Randômico  Cego, duplo-cego

82 Fases do Estudo  Fase I: ensaios de farmacologia clínica e toxicidade e não eficácia, realizada em voluntários. São selecionados de 20 a 80 pacientes.  Fase II: estudo piloto de eficácia. Em pequena escala. 100 a 200 pacientes por droga.Pretedente-se estudar eficácia e efeitos colateriais, sem grupos comparartivos.

83  Fase III: sinônimo de Ensaio Clínico. Estuda-se a eficácia da droga estudada em comparação com uma droga padrão. Grande número de indivíduos, Pode ter 2 ou mais “braços”  Fase IV: vigilância pós-comercialização  1:10.000 das drogas produzidas vão para ensaios clínicos e apenas 20% destas são comercializadas

84 GrupoMorteNãoTotalLetalidade Tratado135213086144389,4% Controle1773126131438612,3%

85  Redução Absoluta de Risco (RAR): 12,3% - 9,4% = 2,9%  Risco Relativo: 9,4% / 12,3% = 0,76  Redução Relativa de Risco (1-RR)x100%= (1-0,76)= 24%  NNT (number needed to treat) 1 / RAR= 1 / 0,29 = 34 GrupoMorteNãoTotalLetalidade Tratado135213086144389,4% Controle1773126131438612,3%

86  Viés de memória perde a importância, pois há um seguimento do caso (prospectivo ou retrospectivo)  Mede Incidência e vários desfechos  Contempla exposição rara  Ineficientes para doenças raras  Caros e demorados  Perda de participantes  Conflito de interesses excusos

87 FRAMINGHAN Heart Study  Início 1948  Riscos para DCV  Indivíduos 28-62 anos  N=5.209  Exame físico+lab+entrevistas a cada 2 anos  Desfecho=DCV

88  Mineiros de Urânio do Colorado  Início 1950  Risco para CA em mineiros  3.415 homens  Exposição: Urânio  Desfecho=CA  Exame físico+lab+entrevistas e monitoramento ambiental a cada 3 anos

89  Cohorte de Enfermeiras Americanas  Início 1976  Risco para CA e hormônios  Mulheres casadas 30-55 anos  127.700 mulheres  Exposição: anticoncepcional hormonal  Desfecho: CA  Questionários a cada 2 anos Amostras biológicas após 6 e após 13 anos

90  Vem do grego: além da análise  Século XVII astronomia  Estabeleceu-se que a combinação de dados de diferentes estudos pode ser mais apropriado que apenas um estudo.  Karl Perason, início do século XX foi o rimeiro que utilizou o método no estudo das “febres entéricas”

91  Técnica estatística especialmente desenvolvida para integrar os resultados de 2 ou mais estudos, sobre uma mesma questão de pesquisa, em uma revisão sistemática da literatura.

92  Reduzir erro alfa (afirma a hipótese, estando ela errada)  Eliminar estudos com alto risco de viés  Reduzir viés de publicação  É utilizado um peso para cada estudo de acordo com a variância (inversamente proporcional) e tamanho da amostra.

93 Características de um bom teste de Screening  SIMPLES  RÁPIDO  BARATO  SEGURO AO PACIENTE  ACEITAÇÃO PELO PACIENTE (P EX., TOQUE RETAL)

94 Situação/ Aplicação EcológicoPrevalênciaCaso- Controle Cohorte Doença Rara +++++++++ Causa Rara+++++++ Múltiplos Efeitos da Causa ++++++ Múltiplos Determinan -tes +++++++ Relação c/ tempo +++++ Medir Incidência +++++ Longo Período Latência +++

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96  Especificidade: habilidade do teste em diagnosticar apenas aqueles que não têm a doença  Sensibilidade: habilidade do teste em detectar os indivíduos que de fato têm a doença  VPP+: indivíduos cujo teste foi + e têm de fato a doença  VPP-: indivíduos cujo teste foi – e de fato não têm a doença  Acurácia: mede o grau de congruência entre o teste utilizado e o padrão ouro

97  SANJAD, N.: Cólera e medicina ambiental no manuscrito Cholera-morbus. (1832), de Antonio Correa de Lacerda (1777-1852). História, Ciências, Saúde. Manguinhos,vol. 11(3): 587-618, set.-dez. 2004.  Camargo et al. Parasites & Vectors 2010, 3:11 http://www.parasitesandvectors.com/content/3/1/11 http://www.parasitesandvectors.com/content/3/1/11  Phase II Clinical Trial with ivermectin in patients with Mansonella ozzardi (Nematoda: Onchocercidae) in Brazilian Amazonia. Sergio de Almeida Basano 1,2, Pedro di Tariq Barreto Crispim 3, Juliana Souza de Almeida Aranha Camargo 2, Luana Janaína Souza Vera 2, Maira Santiago Pires Parente 2, Marcos Paulo Parente Araújo 2, Jansen Fernandes Medeiros 4, Gilberto Fontes 5, Luis Marcelo Aranha Camargo 2,6 / + IN PRESS MIOC  Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2012 Jul 17;92(27):1874-7. [Relationship between serum hepatitis B virus DNA load and hepatocellular carcinoma in Qidong, China: a cohort follow-up study of 14 years]. Sun Y, Chen TY, Lu PX, Wang JB, Wu Y, Zhang QN, Qian GS, Tu H. Zhonghua Yi Xue Za Zhi.Sun YChen TYLu PXWang JBWu YZhang QNQian GSTu H  PLoS One. 2012;7(11):e48060. doi:0.1371/journal.pone.0048060. Epub 2012 Nov 6.Maternal Serum Heme-Oxygenase-1 (HO-1) Concentrations in Early Pregnancy and Subsequent Risk of Gestational Diabetes Mellitus.Qiu C, Hevner K, Enquobahrie DA, Williams MA. PLoS One.Qiu CHevner KEnquobahrie DAWilliams MA

98  PLoS Med. 2012 Nov;9(11):e1001335. doi: 10.1371/journal.pmed.1001335. Epub 2012 Nov 6. PLoS Med. Leisure time physical activity of moderate to vigorous intensity and mortality: a large pooled cohort analysis. Moore SCMoore SC, Patel AV, Matthews CE, Berrington de Gonzalez A, Park Y, Katki HA, Linet MS, Weiderpass E, Visvanathan K, Helzlsouer KJ, Thun M, Gapstur SM, Hartge P, Lee IM.Patel AVMatthews CEBerrington de Gonzalez APark YKatki HALinet MSWeiderpass EVisvanathan KHelzlsouer KJThun M Gapstur SMHartge PLee IM  Mol Med Report. 2012 Nov 8. doi: 10.3892/mmr.2012.1176. [Epub ahead of print] Association of pre-miRNA-146a rs2910164 and pre ‑ miRNA-499 rs3746444 polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis.Hashemi M, Eskandari-Nasab E, Zakeri Z, Atabaki M, Bahari G, Jahantigh M, Taheri M, Ghavami S. Mol Med Report.Hashemi MEskandari-Nasab EZakeri Z Atabaki MBahari GJahantigh MTaheri MGhavami S  Diabetes Obes Metab. 2012 Nov 8. doi: 10.1111/dom.12036. [Epub ahead of print] Initial Metformin or Sulfonylurea Exposure and Cancer Occurrence among Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.Qiu H, Rhoads GG, Berlin JA, Marcella SW, Demissie K, D P. Diabetes Obes Metab.Qiu HRhoads GGBerlin JAMarcella SWDemissie KD P  Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 45(5):633- 638, Sep-Oct, 2012 Spatial distribution of schistosomiasis and geohelminthiasis cases in the rural areas of Pernambuco, Brazil Verônica Santos Barbosa[1], Karina Conceição Araújo[1], Onicio Batista Leal Neto[1] and Constança Simões Barbosa[1]

99  EPIDEMIOLOGY FOR PUBLIC HEALTH PARCTICE. 4 TH EDITION. JONES & BARTELETT PUBLISHERS.2009 717 pp.