Água na Indústria Farmacêutica, Cosmética e Saneantes

Apresentação em tema: "Água na Indústria Farmacêutica, Cosmética e Saneantes"— Transcrição da apresentação:

1 Água na Indústria Farmacêutica, Cosmética e Saneantes

2 Potabilidade (Drinking Water)
Conforme os padrões brasileiros de potabilidade definidos na Portaria do M. da Saúde nº. 518, de 25/03/2004; ou conforme National Drinking Water Regulations USA. Obtida da Rede Municipal ou de Poço : Qualidade monitorada e controlada na Fábrica.

3 Água Potável Água para consumo humano cujos parâmetros microbiológicos, físicos, químicos e radioativos atendam ao padrão de potabilidade e não ofereçam risco à saúde Art. 4 - I Portaria MS 518 de 25/03/2004

4 Água Potável A água deve conter um teor mínimo de cloro residual livre de 0,2 ppm Valores de turbidez inferiores a 0,5 UT em 95% dos resultados sobre água filtrada. Os dados mensais nunca poderão apresentar valores pontuais maior que 5.0 UT

5 Impurezas na água bruta
Produtos de petróleo monóxido de carbono produtos radioativos Arsênio Chumbo e metais pesados Pesticidas (organofosforados, organoclorados, outros Herbicidadas detergentes e desinfetantes Esgoto sanitário Esgoto industrial Contaminação microbiológica

6 Rio Pomba - (vazamento da Cataguazes)

7 Contaminantes da água bruta

8 Conceitos Base para projeto de purificação de água
Impurezas principais Dissolvidas (cátions e anions) Não dissolvidas Não iônicas Gases

9 Impurezas dissolvidas
Sais dissolvidos Coloração matéria orgânica

10 Impurezas dissolvidas
Aniônicas Bicarbonatos carbonatos hidróxidos cloretos nitratos fosfatos sulfatos sílica Catiônicas cálcio magnésio sódio potássio amônio manganês ferro

11 Não dissolvidas Turbidez lama sílica coloidal outras subst. Coloidais
algas microorganismos Endotoxinas (subst. Pirogênicas) lodo ou limo material suspenso material orgânico óleo ferrugem (corrosão) etc....

12 Gases dissolvidos Oxigênio dióxido de carbono cloro
sulfeto de hidrogênio metano amônia

13 Contaminantes biológicos e Microorganismos
Contaminantes totais (ufc/ml) Coliformes Pseudomonas Giárdia

14 Contaminantes por classe
Contaminantes Físicos Contaminantes Químicos Contaminantes Biológicos

15 Fisicos Sabor Odor Turbidez (material fino suspenso)
Cor (Matéria orgânica, acido fulvico, acido húmico, ferro)

16 Químicos Orgânicos origem vegetal origem animal óleos e graxas
solventes defensivos agrícola Inorgânicos pH dureza sais dissolvidos (cátions e anions) cloro alcalinidade

17 Biológicos Microorganismos - Biofilme Algas Protozoários Bactéria
Cryptosporidium Giardia Bactéria Pseudomonas Escherichia coli e coliformes Gram negativas, bacterias não fermentativas

18 Biológicos Formação do Biofilme Bactérias livres “nadando” na água
usam os polisacarídeos para colônias nas superfícies Cria um sistema complexo que envolve micro colônias e bactérias

19 Esquema de uma Estação de Tratamento de Água
Cloração

20 O primeiro elemento a considerar no desenho de um sistema de geração, acumulação e distribuição de Água USP,BP é que o processo deve ser validável

21 Águas usadas na Indústria Farmacêutica, Cosmética e Saneantes
Principios: Como todo material de partida deve atender às BPF´s Deve ser potável e cumprir com os requisitos para tal Atenção para crescimento microbiano potencial Sistemas devem ser adequadamente validados No caso de parenterais a água não deve conter pirogênios ou endotoxinas Requer especificações claras e testes periódicos

22 Águas usadas na Indústria Farmacêutica, Cosmética e Assemelhadas
água potável água abrandada água não compendial água purificada (AP) água purificada esteril água para injetáveis (API)

23 Águas usadas na Indústria Farmacêutica, Cosmética e Assemelhadas
Porque purificar a água? Apesar da água potável ser razoávelmente pura, ela pode variar durante o tempo Ocorrem variações sazonais Algumas regiões tem qualidade de água pior É preciso remover impurezas para prevenir contaminação química dos produtos Controle microbiano para prevenir contaminação microbiológica dos produtos

24 Água para fins farmacêuticos
Regulamentos Alguns regulamentos para AP e API (não limitados a estes) 21 CFR, partes 58, 211,212, 600, 820 Farmacopéia Americana - USP 29 Farmacopéia Européia Farmacopéia Japonesa Farmacopéia Brasileira RDC 210 de 2003

25 Desenho do sistema Deve considerar: Impacto nos produtos fabricados
Expectativa das Agências reguladoras Requisitos compendiais Tecnologias disponíveis

26 Parâmetros críticos Os parâmetros críticos do processos são aqueles que podem afetar a qualidade da água no passo do tratamento ou após este passo. Exemplos: pH, fluxos, pressões.

27 Parâmetros críticos Os parâmetros críticos devem ser definidos para decidir como monitorar Os parâmetros microbiológicos não podem ser monitorados em tempo real e por isso são controlados indiretamente pelo controle de temperatura, intensidade de UV, sistemas de circulação, concentração de ozônio, etc.

28 Parâmetros críticos No caso de águas compendiais as propriedades requeridas nas monografias oficias se tornam mandatórias Incluem biocarga, endotoxinas, e instrumentos para medir os parâmetros especificados (condutividade, TOC, etc..)

29 BPFc Satisfazer as normas regulatórias é um requisito fundamental para isto deve ser usada metodologia apropriada para manter os registros das informações desde o projeto Deve incluir: qualidade de instalação, procedimentos de amostragem e testes, registros de operação e manutenção

30 BPFc A documentação dos instrumentos criticos deve ser valorizada
Boas práticas de Engenharia (GEP) Desenhos e documentação revisada e atualizada Controle de mudanças

31 BPFc Atenção especial aos aspectos microbiológicos
Algumas medidas que podem minimizar este problema: - Fluxo continuo e turbulento - Temperaturas elevadas ou reduzidas - Superfícies lisas que minimizem o acumulo de nutrientes - Drenagem freqüente ou sanitização - Anel de distribuição com fluxo continuo e sob pressão

32 Processos unitários Pré-tratamento Purificação Filtração Bruta
Adição de produtos químicos (Oxidação, Neutralização) Filtração média Filtração reativa Carvão ativado Filtração final (cartucho) UV Purificação Troca iônica Filtração por membranas Destilação Eletrodeionização UV

33 Pré-tratamento Filtração Bruta
Normalmente já ocorre na ETA para eliminar partículas entre 50 a 100 mesh (305 a 140 micra) Adição de produtos químicos Ocorre em várias fases do processo (cloração, cal, soda, sulfitos e metabissulfitos, etc...)

34 Pré-tratamento Filtração média
Filtros multimeios (areia, seixo rolado), Filtros bolsa usados para reter partículas que estão acima de micra Filtração reativa “Green sand”, zeólitos - normalmente usadas para eliminar ferro “Scavengers” para orgânicos Abrandamento

35 Filtro Multimeios

36 Filtração Fundamental nos sistemas de água Várias alternativas (areia, mangas, cartuchos, filtro granular, membranas) 1- Cuidados: bloqueio, perda do meio filtrante, canais preferenciais, crescimento microbiano 2- Controles: fluxo, pressão, sanitização, troca

37 Conceitos Básicos Filtração

38 Filtração de Profundidade

39 Filtração em Dupla Camada ( Dual Media Filtration )
Fluxo de Alimentação 50% Livre Para Expansão Durante Retrolavagem Antracita Areia Verde de Manganês Seixos Fluxo de Saida

40 Filtração de Superficie ( Surface Filtration )

41 Filtração Transversal ( Crossflow Filtration )

42 Filtração por Membranas
Com Fluxo Transversal Alimentação Concentrado Permeado

43 Filtração por Membranas
Representação Esquemática Membrana Alimentação Permeado Concentrado

44

45 Filtração Classes de Filtração Micro Filtração 0.1 a 10 micras
Bacterias, Solidos Finos Ultra Filtração 0.005 a 0.05 micras Organicos, Endotoxinas Nano Filtração a micras Dureza, Ions Divalentes Osmose Reversa a micras Sais, Ions Monovalentes Água

46 Pré-tratamento Aditivos químicos Cloro e ozônio: controle microbiano
Sulfitos ou metabissulfitos: eliminação cloro livre Agentes floculantes: remoção mat. em suspensão Ajuste de pH: eficiência dos sistemas 1- Cuidados: garantia de remoção pelo processo nos passos seguintes 2- Controles: verificação de eficácia de remoção

47 Pré-tratamento Limpadores de material orgânico ( scavengers)
São resinas macro-reticulares de troca iônica capazes de remover material orgânico endotoxinas 1- Cuidados: capacidade de remoção, geração de fragmentos (finos) 2- Controles: verificação de eficácia de remoção por teste do eluido, filtros para reter partículas finas geradas

48 Pré-tratamento Abrandamento
O Processo de abrandamento consiste em uma troca iônica, dos cátions (Ca++) e magnésio (Mg++), que tem características incrustante por sódio (Na+) de característica não incruste. É utilizado sempre que se necessite eliminar a "dureza da água".

49 Abrandador Ca++ Mg++ 2 x Na+ Na

50 Reação de Abrandamento
Ca Cl Na+ Cl- Mg+ SO4- Na+ SO4- K+ NO R.Na+  Na+ NO R -- Ca,Mg,Fé,K Fe+ CO Na+ CO3-2 CO3H­- Na+ CO3H - R – resina catiônica de retirada dos cátions, principalmente de Cálcio e Magnésio, responsáveis pela dureza da água. Por isto, é melhor que seja feito um teste de dureza na água depois do abrandador para saber se a condutividade aumentada é em razão de deficiência no abrandador.

51 Pré-tratamento Carvão ativado
Eliminação de cloro e adsorção de orgânicos Filtração fina(cartucho) Retenção de particulas de 10 e 5 micra UV Controle microbiano, eliminação de cloro ativo

52 Pré-tratamento Carvão Ativo
Adsorção de orgânicos de baixo PM e agentes oxidantes Proteção de partes em aço inox, resinas e membranas Possibilita crescimento microbiano Não pode ser regenerado na instalação 1- Cuidados: canais preferenciais, bactérias, endotoxinas 2- Controles: sanitização(vapor, água quente), capacidade de adsorção, troca

53 Ultravioleta Pré tratamento Posicionamento vs objetivo
Comprimento de onda vs objetivo Continua vs intermitente Dimensionamento Faça e não faça

54 Filtro Carvão Ativo Ultravioleta

55 Purificação Troca Iônica
Na troca iônica ou desmineralização da água, todos os sais dissolvidos são teoricamente eliminados.

56 Deionização - Duplo Leito - Leito Misto
Purificação Troca Iônica Deionização - Duplo Leito - Leito Misto

57 Troca Iônica Configuração típica

58 Troca Iônica Principais Vantagens Medio Custo de Operação
Baixo Custo de Capital Boa para USP-28 (Purified Water)

59 Purificação Filtração por Membranas Permeado Alimentação Concentrado
Com Fluxo Transversal Alimentação Concentrado Permeado

60 Purificação Membrana de 0.2µ Magnificação 8000X
Superficie de Membranas Membrana de 0.2µ Magnificação X

61 Purificação Aumento de 8000X Superficie de Membranas
Membrana de Osmose Reversa Aumento de X

62 h Fluxo de Água Solução 1 Solução 2 Solução de Sais Mais Concentrada
O S M O S E Pressão Osmótica Membrana Semipermeável h Solução 2 Solução 1 Solução de Sais Mais Concentrada ( Agua do Mar ) Solução de Sais Menos Concentrada ( Agua Potável ) Fluxo de Água

63 Pressão Fluxo de Água Solução 2 Solução 1
O S M O S E REVERSA Solução 2 Solução 1 Solução de Sais Menos Concentrada ( Agua Potable ) Solução de Sais Mais Concentrada ( Agua do Mar ) Fluxo de Água

64 Osmose Reversa Representação Esquemática de uma Máquina de um Passo, com Arranjo Múltiplo
Alimentação Permeado Concentrado

65 Osmose Reversa Representação Esquemática de uma Máquina de Passo Duplo
Alimentacion Permeado 1 Concentrado 1 Permeado 2 Concentrado 2

66 Equipo de Membranas Configuração Típica de uma Máquina
Alimentação Pré-Filtro Membrana Permeado Bomba Concentrado Válvula de Concentrado

67 Equipamento de Osmose Reversa

68

69

70 Elementos de Membrana

71 OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL / OPERÁVEL A FRIO (AMBIENTE)
Seção Hidráulica en PVC / Aço Inoxidável ou Totalmente em Aço Inoxidável Elementos de Membrana USPG (USP grade) Desenho Sanitario Full-Fit + Aço 316L Fluxo Total - Evita Zonas Mortas Operação e/ou Sanitização a Temperatura Ambiente (Máx °C)

72 OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL / OPERÁVEL A FRIO (AMBIENTE)
CIP a Frío (Ambiente) Tanque de CIP en HDPE Limpeza a Temperatura Ambiente Sanitização a Temperatura Ambiente

73 OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL / OPERÁVEL A FRIO (AMBIENTE)
Principais Vantagens Baixo Custo de Operação Baixo Custo de Capital Ideal Para USP-29 (Purified Water) em Condições Ambientais Moderadas

74 Equipo de Osmosis Reversa USP 29

75 OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL / OPERÁVEL A QUENTE
Seção Hidráulica Totalmente en Aço Inoxidavel Elementos de Membrana Durasan® USPG: Desenho Sanitario Full-Fit + Aço 316L Materiais Adequados para Alta Temperatura Operação ou Sanitização a °C

76 OSMOSE REVERSA SANITIZÁVEL / OPERÁVEL A QUENTE
CIP a Quente Tanque do CIP em Aço Inoxidável 316 Trocador de Calor Simples ou Duplo Controle Automático (Gradual) de Temperatura Permite Limpeza a Frío

77 OSMOSE REVERSA SANITIZAVEL / OPERAVEL A QUENTE
Principais Vantagens Custo de Operação Moderado Ideal Para USP-29 (Purified Water) em Condicições Ambientais Dificeis Adequada Para USP-29 (WFI)

78 A Sanitização depende da Temperatura e do Tempo, por Exemplo:
A QUENTE A Sanitização depende da Temperatura e do Tempo, por Exemplo: Sanitizar por 60 min. a ºC, ou Sanitizar por 240 min. a 65 ºC

79 Equipamento USP em Aço Inoxidavel

80 Comparação Di X RO Deionização Osmose Reversa Concepção sanitária?
Rendimento próximo 100% Regeneração Química Leito propicio a microrganismos Degradação gera partículas Sanitização salmoura alcalina, peracético ou formaldeido Osmose Reversa Fácil concepção sanitária Rendimento 70 % Sem regeneração química Menos propicio a microorganismos Degradação reduz eficácia Sanitização ac. peracético/ H2O2 42

81 Destilação Destiladores bem projetados purifica a água química e microbiologicamente com bastante eficiência. Existem 3 diferentes tipos - Simples efeito (4 a 400 L/H) - Múltiplos-efeitos (60 a 6500 L/h) - Compressão de vapor ( 350 a 4500 L/h)

82 Destilação Os de simples efeito e de múltiplos-efeitos necessitam de retirada do cloro e água desmineralizada como pré tratamento (DI ou RO) Os de compressão de vapor necessitam de eliminação de cloro e água abrandada Em todos os casos voláteis como amônia tem que ser previamente eliminados O teor de sílica máximo 5 mg/L

83

84

85 Destilador

86 Destilador

87 Termocompressão

88 Termocompressão

89 Equipamento EDI (Eletrodeionização)
Uso em Industria Farmacéutica: Polimento do Permeado de Osmose Reversa Quando se Requer? Água de Alimentação com Alto Teor de Sólidos Disssolvidos Água de Alimentação com Grandes variações

90 Eletrodeionização ( EDI )
Ultrapure Product Concentrate Recycle Ultrapure Product Concentrate Recycle Anion Membrane Cation Membrane Anion Membrane CATHODE ANODE Na+ Cl- Na+ H+ H+ Cl- Cl- Na+ OH- OH- Anion Resin Cation Resin Na+ CI- Na+ CI- Electrolyte Compartment (E Chamber) Feed Diluting Compartment (D Chamber) Concentrating Compartment (C Chamber) Feed Diluting Compartment (D Chamber) Concentrating Compartment (C Chamber) Electrolyte Compartment (E Chamber) MULTIPLE CELLS

91 Equipamento de Eletrodeionização ( EDI )

92 Ultravioleta Pós tratamento Posicionamento vs objetivo
Comprimento de onda vs objetivo Dimensionamento Faça e não faça

93 Ultra-filtração Pós tratamento Seleção do sistema e membranas
Instalação Série vs paralelo Desinfecção e manutenção Faça e não faça

94 Sistema típico para API (WFI)
Destilação Osmose reversa+ de-ionização + ultra-filtração Osmose reversa duplo passo, sanitização a quente

95 Estocagem e distribuição
Desenho do sistema Desenho dos tanques Alarmes Anel de circulação (loop) Pontos mortos Desinfecção e manutenção

96 Estocagem e distribuição (cont.)
Produção por demanda vs Produção contínua Estocagem a Quente vs estocagem a frio Ozônio Único ponto de uso vs anel de distribuição Manutenção Faça e não faça

97 Estocagem e distribuição
Tanque vertical Trocador de calor casco tubo Vent filter (hidrofóbicos, sanitizáveis) Bombas e selos Tubos e conexões Válvulas Drenabilidade

98 Estocagem e distribuição
Acabamentos com rugosidade de 0,75 micra Ra (180 grit) Muitos usam 0,38 micra RA (320 grit) Eletropolimento é discutido Modo geral sistemas permanentemente a quente podem ter polimento mais “frouxo” enquanto sistemas que operam a frio tem porosisdade entre 0,40 e 1,0 microns Ra

99 Estocagem e distribuição
Na distribuição podem ser usados vários materiais como ABS, PP, PVC, PVDF, Aço inox 304 L e 316 L Para águas compendiais o uso de aço inox 316 L ou PVDF é o mais recomendado

100 Estocagem e distribuição
Filtro Vent de 0,22 hidrofóbico Filtro Vent aquecido se sanitização a quente Se CO2 é problema se usa atmosfera de N2 passando o gás pelo Filtro Vent Renovação (turnover) do tanque 1 a 5 vezes por hora A renovação é menos importante quando se usa ozonio, estocagem a quente, estocagem a frio (4 a 10o C )

101 Estocagem e distribuição
Sistemas esterilizados por vapor ultrapuro devem ser totalmente drenaveis Menos importante quando a sanitização é por outros meios em que não necessita esvaziar todo o sistema Trechos mortos (dead legs) devem ser fortemente evitados

102 Estocagem e distribuição
Não devem existir “dead legs” D As setas de direção do fluxo nos tubos é muito importante. Deadleg section X Water system design: There should be no dead legs! Stagnant areas allow microbial contamination as a result of colonization of surfaces with the formation of biofilm, as discussed in Part 1. Dead legs are stagnant areas where there is no water flow. There do not appear to be any regulations which give a specification for dead legs. Deciding when a dead leg is unacceptable is therefore not easy, as it involves the respective diameters of the pipes and the velocity, but there is a consensus in the industry that a dead leg should not be greater than twice the diameter of the pipe. If there are long runs of pipe to outlets without circulation, the pharmaceutical manufacturer must have a procedure in place which allows the pipework to be completely drained, left dry and sanitized or sterilized before use. This should be done on a daily basis. Special attention needs to be given to samples and test frequency for microbial counts from this type of outlet. Check that the piping has direction arrows on it. If the flow is in the wrong direction through a fitting it will not “scour” the fitting, resulting in the formation of biofilm. <2D Se D=25mm e distancia X for maior que 50mm, teremos um “dead leg” que é muito longo. Valvula Sanitaria Percurso da água no dead leg

103 Estocagem e distribuição
1. Valvulas de esfera são inaceitáveis 2. Bacterias podem crescer com a valvula fechada 3. A água será contaminada amedida que passar pela valvula Água estagnada interno valvula Water system design: (Contd.) Although ball valves can be used in the early stages of water treatment, they (and the related cone valve) should not be used in the water treatment system downstream of RO and DI outlets. This is because the “ball in socket” construction can be easily contaminated. Ball valves are not easy to clean unless dismantled. The space between the ball and the housing can be easily colonised by bacteria. Consequently, the water will become contaminated as it passes through the valve. Valves that can be used include diaphragm valves (as long as the diaphragm is made of a suitable material, ideally teflon coated neoprene), and butterfly valves. Zero dead leg valves are now available for high purity water systems.

104 Estocagem e distribuição
Pressão positiva no sistema isto evita formação de vácuo nos pontos e impede entrada de elementos estranhos ao sistema Velocidade no anel, a pratica comum é ter velocidade de retorno de 3 pés por segundo e um número de Reynolds turbulento

105 Água Purificada(AP) O processo da instalação deve ser consistente e tem que seguir as Boas Práticas de Fabricação com relação a Instalação, Operação, Monitoração e etc. Todos os componentes do sistema devem permitir operação segura e reprodutivas de suas funções; e não podem ser fontes de contaminação.

106 Água para Injeção(API)
Água de uso farmacêutico, para a produção de Parenterais; alguns oftálmicos e produtos inalantes. Deve cumprir com a especificações exigidas pela ANIVSA-MS. Na RDC 210 se refere a USP e PHARM. EUR.

107 Água para Injetáveis (API )
Pirogênios: Causam aumento da temperatura corporal ( Febre ) Endotoxinas: Complexos moleculares de auto peso molecular proveniente das membranas de bactérias Gram Negativas ( Liposacarídeos ) 31

108 Água para Injetáveis (API )
Endotoxinas Febre Coagulação Aglomeração Plaquetária Liberação de animas vasoativas Indução à produção de interferon Indução ao fator tumor-necrosante 32

109 Água para Injeção (API)
Pirogênios e Endotoxinas Prevenir Formação > 80º C Sanitização Remover Destilação Osmose reversa Calor Seco 33

110 Água para Injeção (API) Processos Aceitos
Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltração Ultrafiltração Destilação 34

111 Controle Microbiológico na Operação
O Sistema de Água tem que ser validado. Deve operar sobre programa contínuo de Monitoramento Microbiológico com Procedimento Escrito e Plano de Amostragem. O sistema tem que ser Sanitizado ou Esterilizado em intervalos pré estabelecidos. Métodos Térmicos e Químicos são aceitos. Porém os Térmicos são os preferidos.

112 Controle Microbiológico na Operação
As condições de Sanitização e sua freqüência devem ser baseadas nos dados de validação e aprovadas pela Equipe de Validação.

113 Métodos Auxiliares aceitos para Conservação e Sanitização
Água Purificada Quente Vapor Limpo (Vapor Puro) Luz Ultra-Violeta Tecnologia de Filtração Ozônio 38

114 Características Necessárias à Instalação
EC / OMS - Comunidade Européia Org. Mundial de Saúde FDA - Food and Drug Administration ISPE - International Society for Pharmaceutical Engineering

115 Testes e especificações para PW e WFI - (1)
Ph. Eur JP USP Int. Ph. pH pass test Cl < pass test pass test SO4 pass test pass test pass test NH4 < < pass test Ca/Mg pass test pass test Nitrates < 0, pass test pass test Nitrites pass test The manufacturer must set specifications for all water types used in the factory in connection with the production of pharmaceuticals: for cleaning, washing, rinsing and for use in the product. The chemical and physical specifications from the Pharmacopoeias are based on the assumption that potable water, which already meets WHO standards, is used as the raw water for further purification. The table shows a comparison of four major pharmacopoeia requirements: the European, Japanese, United States and International Pharmacopoeia (WHO). A dash indicates that there is no test requirement in that compendium. Note units are mg/L unless otherwise specified. Some limit tests do not have units. Note that the JP requirement for ammonium ion is much more stringent than the Ph Eur, which does not require nitrite testing.

116 Testes e especificações para PW e WFI - (2)
Ph. Eur JP USP Int. Ph Conductivity (µS/cm) < Oxidizable subs. pass test pass test pass test Solids (ppm) < 10 < nmt(*) 10 TOC (ppm) < < Heavy metals pass test CO pass test Comparison of four major pharmacopoeia requirements: (Contd.) The USP focuses on total organic carbon (TOC), in combination with conductivity and pH, which replace the battery of other limit tests . TOC can be measured on-line and is becoming more popular because, in combination with conductivity, it can replace laborious chemical testing. pH, TOC and conductivity are non-specific assays, measuring every analyte which contributes hydrogen ion, ions in general or organic carbon. Note that that the JP requires TOC in addition to maintaining the other limit tests. A manufacturer who exports therapeutic goods will have to set specifications that meet all importing country requirements. The International Pharmacopoeia has additional requirements for heavy metals and carbon dioxide. (*) nmt: not more than

117 Suggested bacterial limits (CFU /mL)
Sampling location Target Alert Action Raw water 200 300 500 Post multimedia filter 100 Post softener Post activated carbon filter 50 Feed to RO 20 RO permeate 10 Points of Use 1 Sampling locations and limits for microbiological testing: The limits are not from any official literature and are thus intended merely as a guide. The table is a suggested list of sampling locations and limits (for total aerobic microbial plate count). Note that in some countries, the “Action” required if out of specification results are detected may well include recall of therapeutic goods even if they meet finished goods specification. This is because the water treatment system is seen to be out of control. Prudent manufacturers should react promptly to “alert” limits so that the system remains in control. CFU = colony forming units Fonte: WHO